JOAQUIM PEREIRA BRASIL NETO1
2003
A elaboração deste Memorial foi uma tarefa bastante gratificante, pois tivemos a oportunidade de relembrar o quanto diversos colegas e alunos contribuíram para nosso crescimento profissional ao longo dos anos.
Gostaríamos, aqui, de registrar os nomes daqueles que merecem nossa gratidão por todo o auxílio que nos prestaram nessa árdua, porém sempre prazerosa, jornada:
Um agradecimento especial também aos alunos e estagiários, que fazem com que tudo sempre valha a pena.
E muito obrigado aos voluntários normais, sem cujo altruísmo e desprendimento muitos dos trabalhos aqui registrados jamais teriam sido realizados.
Prestamos serviços de assessoria científica (referee) aos seguintes periódicos indexados:
Já durante o curso médico, tivemos o nosso interesse despertado de modo especial pelo estudo da neuroanatomia e da neurofisiologia.
Ficamos especialmente fascinados pelo estudo dessas matérias após cursarmos a disciplina optativa Fisiologia Animal, de 12 créditos, ministrada pelos profs. Paulo Saraiva do Espírito Santo, Heloísa e Bráulio Magalhães Castro.
Já no ciclo clínico do currículo médico da época, cursamos a disciplina obrigatória Neurologia I, ministrada pelo prof. Fernando Guilhon Henriques, e pleiteamos a monitoria, tendo sido aprovados e desempenhado as funções de monitor no segundo semestre de 1981 e primeiro de 1982.
A nossa inclinação para a pesquisa científica também nos levou à realização de trabalho experimental sob a supervisão do prof. Dr. André Luiz Vianna. Tratava-se de trabalho sobre a evolução da peritonite experimental em ratos urêmicos. Esse trabalho, intitulado ``Peritonite e uremia: estudo experimental'' foi apresentado durante o XVI Congresso Brasileiro de Cirurgia, no Rio de Janeiro, em 23 de julho de 1982 (vide a seção 0.10).
Também desenvolvemos atividade de monitoria na disciplina Bases da Técnica Cirúrgica e Anestesia, no primeiro período de 1981.
Tendo sido aprovados em Concurso Público para Médico Residente de Neurologia no Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF), cumprimos 1 ano de Residência em Clínica Médica e 2 anos em Neurologia.
Durante esse período, tivemos a orientação dos Drs. Amauri Batista da Silva, Elza Dias-Tosta e do Prof. Dr. Fernando Guilhon Henriques, meu professor de Neurologia no curso de graduação.
Em meio a um grupo de instrutores de renome e no ambiente altamente científico que reinava na Unidade de Neurologia do HBDF nessa época, publicamos um relato de caso bastante interessante, sobre um acidente vascular do tronco encefálico, com curiosas repercussões sobre a oculo-motricidade [Brasil-Neto et al., 1986, parte II deste Memorial].
Outra síndrome bastante rara, a alexia sem agrafia secundária a acidente vascular cerebral, foi vista por nós em em uma mulher de 27 anos de idade, e em um homem de 35 anos; esses casos foram objeto de publicação nos Arquivos de Neuro-Psiquiatria [Silva et al., 1986, parte II deste Memorial]. A primeira descrição dessa síndrome acompanhada de confirmação anatômica foi feita por Déjerine, em 1892. A síndrome comporta além da alexia, frequentemente hemianopsia homônima direita, possível anomia para cores e raramente hemiacromatopsia. São descritos distúrbios transitórios da memória verbal, imputados à lesão do hipocampo esquerdo, além de alterações em geral transitórias do cálculo escrito. O paciente consegue escrever espontaneamente ou sob ditado, mas não consegue ler o que acaba de escrever.
Em nosso trabalho publicado relatamos os dois casos já citados, e em ambos verificamos boa regressão dos distúrbios da leitura. Sugerimos que todos os pacientes com alterações hemianópticas à direita, por provável lesão isquêmicaem território da artéria cerebelar posterior esquerda, fossem mais detalhadamente estudados, a fim de que esta síndrome pudesse ser mais frequentemente diagnosticada.
Marcante foi a influência da Dra. Elza Dias-Tosta em nossa formação científica. A Dra. Elza, além de excelente neurologista, tinha também formação em neuropatologia, com PhD no Queen Square Hospital de Londres, e um especial interesse nas patologias neuro-musculares. Sob a sua orientação, desenvolvemos um trabalho de revisão de prontuários de 51 casos de síndrome de Guillain-Barré internados no Hospital de Base do Distrito Federal entre 1974 e 1984. Procedemos a uma análise estatística, comparando parâmetros de resposta ao tratamento em pacientes que receberam corticosteróides e pacientes que não haviam utilizado essa medicação [Dias-Tosta et al., 1986, parte II deste Memorial]. Esse estudo comparativo visava auxiliar no esclarecimento da dúvida, manifestada por muitos médicos, acerca da utilidade ou não dessa terapia, numa patologia que de qualquer maneira tendia à recuperação espontânea após períodos variáveis de tempo. A dúvida era se os riscos desse tratamento (diabetes, osteoporose, irritação gástrica, retenção hídrica) seriam compensados ou não por uma recuperação significativamente mais rápida dos pacientes. A conclusão do nosso estudo foi de que a corticoterapia não havia alterado de modo significativo a evolução da doença.
Além das atividades como neurologista clínico, ainda na Residência Médica iniciamos treinamento em neurofisiologia clínica: eletroencefalografia, potenciais evocados e eletroneuromiografia, tendo como principal tutor o Dr. Roberto Low.
Em 1985, durante Congresso Brasileiro de Neurologia em Belo Horizonte-MG, logramos aprovação no Concurso para Título de Especialista em Neurologia, outorgado pela Academia Brasileira de Neurologia.
A partir de 1986, assumimos o cargo de Neurologista no prestigioso Hospital das Doenças do Aparelho Locomotor-HDAL-SARAH (Hospital Sarah Kubitschek). Durante vários meses fomos o único neurologista do hospital, período em que ganhamos considerável experiência clínica e tivemos a oportunidade de realizar estudos unindo a clínica à neurofisiologia.
Estudamos, em 51 voluntários sem patologia neurológica, os potenciais evocados visuais pelo padrão xadrez alterno-reverso, auditivos do tronco cerebral e sômato-sensitivos dos membros superiores e inferiores. Com isso, procuramos estabelecer padrões de normalidade para uma população brasileira, já que os dados normativos utilizados na época eram norte-americanos e europeus, o que era problemático pois várias das latências medidas na clínica variavam, por exemplo, com a estatura dos pacientes. [Brasil-Neto et al., 1989, parte II deste Memorial]
Como complementação do estudo anterior, publicamos, em 1991, um trabalho detalhado sobre a influência da altura, comprimento do braço e velocidade de condução nervosa, sobre os parâmetros dos potenciais evocados sômato-sensitivos dos membros superiores. go-signal[Brasil-Neto, 1991a, parte II deste Memorial]
No final dos anos 80, utilizávamos, rotineiramente, os potenciais evocados como ferramenta propedêutica em pacientes com suspeita de esclerose múltipla. Observamos, entretanto, que haviam muito poucos trabalhos nacionais sobre esse método diagnóstico, o que contrastava com uma profusão de artigos nas revistas norte-americanas e européias. Decidimos, então, relatar a nossa experiência no Hospital das Doenças do Aparelho Locomotor-HDAL-SARAH. Esse trabalho foi publicado na principal revista brasileira de Neurologia.[Brasil-Neto, 1991b, parte II deste Memorial]
No que se referia à hanseníase, entretanto, notávamos uma lacuna na literatura médica mundial, com poucos trabalhos versando sobre os achados eletrofisiológicos em nervos de pacientes acometidos por essa enfermidade. Em nosso cotidiano do HDAL-SARAH, entretanto, realizávamos muitos estudos eletromiográficos em hansenianos. Das minhas pesquisas bibliográficas acerca desse assunto resultou a publicação de um trabalho de revisão bastante abrangente.[Brasil-Neto, 1992a, parte II deste Memorial]
Outro campo em que tivemos a oportunidade de ganhar bastante experiência no HDAL-SARAH foi na investigação de pacientes com trauma do sistema nervoso central. Publicamos, a convite do Editor da revista ``Neurocirurgia Contemporânea Brasileira'', Dr. Marcos Masini, um trabalho de revisão sobre a utilização dos potenciais evocados no neuro-trauma.[Brasil-Neto, 1990, parte II deste Memorial]
Ainda no terreno das revisões, preocupados com a pouca divulgação das bases científicas dos estudos de potenciais evocados entre os neurologistas brasileiros, publicamos uma revisão sobre os fundamentos e indicações dessa modalidade de exame complementar [Brasil-Neto, 1992b, parte II deste Memorial].
Em 1989 fizemos contato com o prof. Dr. Mark Hallett, do National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, pertencente ao NIH- National Institutes of Health, e manifestamos o nosso interesse em realizar pesquisas sobre os potenciais evocados motores obtidos por estimulação magnética transcraniana, uma técnica que havia sido descoberta em 1985. O prof. Hallett se mostrou bastante receptivo, mas me informou que para trabalharmos com essa pesquisa clínica nos Estados Unidos seria necessário validarmos o nosso Diploma Médico naquele país, o que só seria possível mediante a aprovação no exame da Educational Commission for Foreign Medical Graduates-ECFMG. Submetemo-nos, então, a esse exame, tendo sido aprovados na primeira tentativa, tanto na parte básica quanto na clínica. Logo em seguida concorremos, também com êxito, a uma bolsa da Fogarty Foundation, para atuarmos como Visiting Fellow no NIH.
Encontramos, no NIH, um ambiente altamente favorável à produção científica. Alí encontramos, além do prof. Dr. Mark Hallett, o prof. Dr. Leonardo Cohen, bem como professores de todo o mundo, que ali desenvolviam seus estudos de pós-doutorado.
Os trabalhos que desenvolvi no NIH sempre utilizaram a técnica da estimulação cortical magnética transcraniana, mas podem ser agrupados em diversas áreas específicas de interesse:
Do nosso interesse, já patente nos trabalhos realizados no HDAL-SARAH, pela criteriosa normatização dos procedimentos neurofisiológicos, nasceu nosso primeiro trabalho publicado como Visiting Fellow. Foi um trabalho especialmente importante pois a técnica era ainda muito nova, e para nossa satisfação veio a se tornar um trabalho clássico, até hoje citado com muita frequência na literatura mundial [Brasil-Neto et al., 1992c, parte II deste Memorial]. Esse trabalho estudava os fatores, como número de pulsos magnéticos por posição no escalpo, e outros, que podiam afetar a replicabilidade e a confiabilidade do procedimento de mapeamento topográfico do córtex motor humano com a estimulação magnética transcraniana. Em outro estudo, verificamos a influência de fatores adicionais, que deveriam ser observados para um mapeamento cortical otimizado [Brasil-Neto et al., 1992b, parte II deste Memorial]. A partir desse trabalho, os fabricantes de equipamentos de estimulação magnética adequaram a forma dos pulsos de corrente dos seus aparelhos, já que demonstramos que os pulsos monofásicos tendiam a ser mais apropriados para um mapeamento cortical mais preciso.
Cohen e Hallet já haviam demonstrado alterações no mapa de representação somatotópica no córtex motor de indivíduos com amputação antiga de membros. Em animais, pareciam ocorrer alterações agudas nos mapas, logo após uma secção do nervo facial, por exemplo. A fim de verificarmos se ocorreriam modificações plásticas rápidas na representação somatotópica do córtex motor humano, uma primeira idéia foi a de se proceder a um mapeamento do córtex motor, com a técnica de estimulação magnética cortical transcraniana, no trans-operatório de uma cirurgia para amputação de membros. Entretanto, dada a tensão emocional e os problemas éticos que estariam associados a um estudo envolvendo pacientes submetidos à real amputação de um membro, nós criamos paradigmas experimentais que poderiam desconectar transitoriamente um segmento corporal do sistema nervoso central. Esses paradigmas envolveram a produção artificial de isquemia de um membro, resultando em bloqueio nervoso de natureza isquêmica. Tal arranjo experimental permitiu que realizássemos um mapeamento do córtex motor com estimulação magnética transcraniana a intervalos muito mais curtos após o bloqueio aferente, com detecção de fenômenos rápidos de reorganização cortical [Brasil-Neto et al., 1992a, parte II deste Memorial]. Esses experimentos demonstraram alterações reorganizacionais bastante rápidas nas eferências motoras do homem tanto após desconexão quanto reconexão de um segmento corporal ao sistema nervoso central. A velocidade das alterações sugeriu fortemente um ``desmascaramento'' de conexões sinápticas pré-existentes, porém fisiologicamente inativas, como o mecanismo responsável. Brotamento axonal (``sprouting'') ou outras alterações anatômicas não poderiam explicar os nossos resultados, uma vez que requerereriam tempos mais longos para o seu desenvolvimento.
Nessa mesma linha, novos experimentos foram realizados para que tentássemos definir o sítio das alterações reorganizacionais rápidas em humanos (se cortical, subcortical e/ou medular). Para o estudo desse problema, decidimos verificar o nível de excitabilidade dos motoneurônios alfa através da obtenção, para os músculos estudados, da relação entre a amplitude do reflexo ``H'' e a amplitude da onda ``M'' na situação controle e a diferentes tempos após o início da isquemia do membro. O rflexo ``H'' consiste em resposta reflexa à estimulação antidômica de um nervo periférico (em intensidade baixa, que estimula preferencialmente as fibras aferentes primárias e secundárias), sendo o equivalente elétrico de um arco reflexo medular simples. A onda ``M'', por outro lado, é o resultado da estimulação supra-máxima do nervo periférico. Ela corresponde, portanto, ao potencial obtido em decorrência da estimulação de 100% do ``pool'' de motoneurônios alfa. Consequentemente, a relação de amplitudes das respostas H/M, sendo o estímulo produtor do reflexo ``H'' constante, nos dará a porcentagem de motoneurônios do ``pool'' total passíveis de excitação reflexa em determinado momento, ou seja, teremos um índice de eventuais modificações na excitabilidade dos motoneurônios alfa.
Para estudarmos a possível contribuição cortical para a modulação de amplitude dos potenciais evocados motores, comparamos as respostas obtidas por estimulação magnética e elétrica do córtex motor na situação de controle e a diferentes tempos de isquemia do membro. Da mesma forma, realizamos estimulação elétrica medular durante o procedimento de isquemia e comparamos as respostas obtidas com as estimulações a nível craniano. Sabia-se que a estimulação elétrica transcraniana ativava as projeções axonais dos neurônios do trato piramidal, enquanto a estimulação magnética transcraniana agia a nível pré-sináptico. Assim sendo, alterações nas amplitudes dos potenciais evocados motores obtidos com a estimulação magnética, mas não com a estimulação elétrica do córtex motor durante a isquemia do membro seriam indicativas de processos reorganizacionais situados a nível intracortical.
Finalmente, em nosso estudo anterior não havíamos demonstrado um aumento da área excitável no escalpe, para obtenção dos potenciais evocados motores em músculos proximais e ipsilaterais ao torniquete, mas apenas o aumento de amplitude desses potenciais. Essa é uma limitação inerente a esse tipo de estudo, já que a isquemia/anestesia só pode ser mantida por um período de tempo limitado, sob pena de causar lesão tecidual irreversível aos voluntários normais. Assim sendo, utilizamos a estratégia de realizar um mapeamento rápido dos bordos dos mapas obtidos na situação pré-isquêmica, de modo a determinar o surgimento de novas posições excitáveis paralelamente ao aumento da amplitude dos potenciais evocados motores. Esse mapeamento era iniciado assim que a amplitude das respostas começava a mostrar aumento. Esse mapeamento foi realizado com isquemia do antebraço, interessando, portanto, músculos proximais dos membros superiores.
As questões acima foram estudadas com essa nova série de experimentos, dos quais participaram 8 voluntários normais, com idades de 30 a 66 anos. Utilizamos os membros inferiores, registrando de ambos os vastos mediais e extensores curtos dos dedos, com isquemia produzida por um torniquete aplicado à região imediatamente distal à cabeça da fíbula. Dada a experiência obtida com a série anterior de experimentos, não utilizamos dessa vez o anestésico, o que não pareceu aumentar o desconforto para os voluntários.
Essa nova série de experimentos mostrou que:
O papel do potencial de prontidão, gerado ao nível da área motora suplementar (S.M.A.), em uma possível iniciação dos movimentos voluntários, sempre foi um dos temas de interesse da Human Motor Control Section, unidade do NINDS à qual estávamos vinculados. Entretanto, nessa época não existiam métodos confiáveis para a estimulação magnética transcraniana da S.M.A.. Haviam, entretanto, indícios de que a escolha voluntária de um indivíduo, no sentido de realizar um movimento voluntário, poderia ser influenciada pela estimulação magnética transcraniana do próprio córtex motor primário (M1). Estudamos, então, 4 indivíduos normais (3 homens e 1 mulher), com idades de 26 a 45 anos. Os indivíduos sentaram-se em uma cadeira com os seus antebraços posicionados sobre uma superfície horizontal. Eles foram instruídos a estender um dos dedos indicadores, direito ou esquerdo, à sua vontade, após a aplicação do estímulo magnético sobre o crãnio. Pedimos ainda que decidissem qual dedo mover somente após ouvirem o ruído de disparo do estimulador magnético Cadwell MES-10 (o ``go-signal''). Os indivíduos foram instruídos especificamente a evitarem a seleção repetitiva da mesma mão, bem como a alternância sistemática das mãos. Um par de eletrodos de superfície (DISA 13k60) foi posicionado sobre a pele suprajacente aos extensores próprios dos indicadores de ambas as mãos. A atividade eletromiográfica foi registrada por um eletromioógrafo DISA 1500, com filtros de 50 Hz a 2 KHz e sensibilidade variando de 50 a 1000 microvolts por divisão.
Com esse arranjo experimental, analisamos a mão escolhida e os tempos de reação dos sujeitos em função dos estímulos magnéticos de baixa intensidade (insuficientes para produzir movimento da mão contralateral) aplicados sobre diferentes áreas corticais ou mesmo longe do crânio (controle). A preferência manual foi afetada apenas pela estimulação magnética de M1. Com estimulação dessa área, os voluntários escolhiam mais frequentemente a mão contralateral ao lado estimulado. Havia um excesso (p=0,05) de respostas contralaterais com estimulação das áreas motoras primárias. Entretanto, os voluntários não estavam conscientes de qualquer efeito dos estímulos nos seus padrões de resposta. A prevalência de respostas contralaterais à estimulação da área motora devia-se principalmente à contribuição de respostas com latências curtas.
Este trabalho demonstrou ser possível influenciar os padrões de respostas motoras de voluntários normais com estimulação magnética transcraniana, mas que esse efeito provavelmente não dependia da interferência com a seleção de programas motores, ao nível da área motora suplementar. O efeito parecia residir no próprio M1, onde os estímulos magnéticos de intensidade inferior ao umbral de excitabilidade poderiam causar modificações de excitabilidade que favoreceriam as respostas contralaterais quando essas eram efetuadas com latências muito curtas. Esse trabalho foi publicado em 1992 [Brasil-Neto et al., 1992d, parte II deste Memorial].
A nossa proposta, nos dois estudos que realizamos sobre esse tema, foi a de utilizar a técnica da estimulação magnética transcraniana para avaliar os efeitos do exercício prévio do músculo-alvo sobre as amplitudes dos potenciais evocados motores. Se existisse o fenômeno da fadiga do sistema nervoso central, seria provável a ocorrência de uma alteração da excitabilidade cortical e, consequentemente, das amplitudes desses potenciais. Esta idéia surgiu a partir da observação fortuita de um aparente decréscimo das amplitudes dos potenciais evocados motores em outros protocolos experimentais de nosso laboratório, sempre em associação com períodos prévios de exercício muscular. Tendo em vista a possível explicação acima, idealizamos o paradigma experimental descrito a seguir, que realmente confirmou a existência do fenômeno.
Foram estudados seis homens normais. O sujeito sentava-se confortavelmente, com o antebraço direito supino sobre uma mesa, e o aspecto dorsal do punho era mantido em relação com a borda da mesa de modo que ele pudesse ser capaz de realizar movimentos completos de flexão e extensão do punho segurando simultâneamente um peso de 3,4 kg. Eletrodos de superfície foram posicionados sobre a pele suprajacente ao músculo flexor radial do carpo e os potenciais evocados motores foram registrados em um eletromiógrafo.
O paradigma experimental consistia, resumidamente, na obtenção pré-exercício de séries de 8 ondas ``M'', 8 reflexos ``H'' e 8 PEMS a trens de estimulação elétrica e magnética, produzidos a uma frequência de 0,2 Hz. O peso era então posicionado sobre a mão do voluntário, e se lhe pedia que fizesse movimentos de flexo-extensão do punho, a uma frequência de 1 por segundo (controlada por um metrônomo), até que ele se sentisse fatigado demais para prosseguir com o exercício. O peso era então removido, a atividade eletromiográfica era monitorizada em um osciloscópio para assegurar relaxamento completo do músculo após o exercício, e novas séries de de 8 ondas ``M'', 8 reflexos ``H'' e 8 PEMS produzidos por estimulação magnética e por estimulação elétrica eram obtidas. Em três indivíduos, a sequência experimental foi tal que a estimulação magnética foi realizada antes da estimulação elétrica, e em outros três sujeitos a estimulação elétrica foi realizada antes da magnética. Um procedimento similar foi realizado em outro dia em três dos voluntários, que então se exercitaram por 30 segundos, descansando a seguir enquanto séries de 4 PEMs, 4 ondas ``M'' e 4 reflexos ``H'' eram obtidas. Essa sequência foi repetida pelo menos cinco vezes.
Esse estudo mostrou que a amplitude dos PEMS evocados pela estimulação magnética transcraniana imediatamente após a tarefa causadora de fadiga decrescia progressivamente durante a salva de estímulos-teste, mas o mesmo não se dava com a estimulação elétrica. O decréscimo ocoria na ausência de quaisquer alterações significativas nas amplitudes das ondas ``M'' e dos reflexos ``H'', indicando que a excitabilidade do ``pool'' de motoneurônios alfa estava inalterada e que a condução nervosa, a transmissão neuro-muscular e a excitabilidade da membrana muscular não estavam alteradas. Também houve um drecréscimo na amplitude média dos PEMs registrados seriadamente durante os intervalos entre as sessões de 30 segundos, entretanto, as amplitudes do primeiro ou dos dois primeiros PEMS aumentava (facilitação pós-exercício), mas uma vez que o indivíduo relatava fadiga o aumento cessava (exaustão central pós-exercício). Pelas diferenças entre mecanismos de ação da estimulação elétrica e magnética, pôde-se inferir que o claro e progressivo decréscimo de amplitudes dos PEMs produzidos pela estimulação magnética, mas não elétrica, após a ativação muscular repetitiva, seria devido a mecanismos intra-corticais. A grande semelhança com as alterações encontradas na estimulação do nervo periférico em pacientes com Miastenia Gravis sugere que depleção de neurotransmissores possa estar na gênese desse fenômeno. Como fomos os primeiros a descrevê-lo, decidimos chamá-lo de ``depressão pós-exercício dos potenciais evocados motores'' [Brasil-Neto et al., 1993a, parte II deste Memorial] .
Em trabalho subsequente [Brasil-Neto et al., 1994, parte II deste Memorial], testamos a hipótese de que, sendo o decremento pós-exercício observado nas amplitudes dos PEMs obtidos por estimulação magnética transcraniana realmente devido à depleção de neurotransmissores no sistema nervoso central, então deveria haver, a exemplo do que ocorre na estimulação repetitiva do nervo periférico na miastenia gravis, uma frequência ótima de estimulação para a produção do fenômeno. O paradigma experimental foi fundamentalmente similar ao empregado no estudo anterior, mas a frequência de estimulação foi variada: testamos pulsos a 0,1; 0,15; 0,3; 1; 3 e 6 Hz. Foi confirmada a nossa suposição de que deveria haver uma faixa de frequências ótima para a produção da depressão progressiva pós-exercício das amplitudes dos PEMs. A faixa entre 0,2 e 0,3 Hz seria então ótima para depletar, a nível central, os estoques imediatamente disponíveis de neurotransmissor, sem causar aumento da mobilização suficiente para compensar tal depleção.
Até onde temos conhecimento, nossa descrição de queda progressiva pós-exercício das amplitudes dos PEMs à estimulação magnética transcraniana foi a primeira demonstração em humanos de um fenômeno causado pela depleção de neurotransmissores a nível do sistema nervoso central. Nossos resultados sugeriram que a fadiga central em indivíduos normais poderia ser, pelo menos em parte, uma manifestação dessa depleção.
Esses trabalhos nos valeram o prêmio James Golseth Young Investigator Award, outorgado pela American Association of Electrodiagnostic Medicine, em 1993.
Uma preocupação constante da comunidade científica, nos primórdios da utilização da estimulação magnética transcraniana, era a segurança do método.
Já havíamos descartado a possibilidade de efeitos deletérios importantes do ruído do disparo do capacitor do estimulador magnético sobre a audição humana [Pascual-Leone et al., 1992a, parte II deste Memorial]. Com o advento de equipamentos capazes de realizar estimulação repetitiva de alta frequência, essa preocupação naturalmente se acentuou. Com vistas a elucidar os possíveis riscos e as medidas a serem adotadas para prevení-los, estudamos, juntamente com os Drs. Álvaro Pascual-Leone e outros colegas, 9 voluntários normais, que receberam estimulação magnética transcraniana a diferentes intensidades e frequências, fazendo, antes e depois dos estímulos, avaliações clínicas, eletrocardiográficas, eletroencefalográficas, dosagens hormonais, testes cognitivos e audiométricos. O resultado mostrou que o método era bastante seguro, contanto que fosses observados certos limites de intensidades e frequências de estímulos [Pascual-Leone et al., 1993b, parte II deste Memorial]. Uma comunicação preliminar sobre a possibilidade de indução de crises convulsivas com frequências e intensidades elevadas de estimulação havia sido publicada na revista Lancet [Pascual-Leone et al., 1992b, parte II deste Memorial].
Ainda em cooperação com o Dr. Álvaro Pascual-Leone, estudamos os efeitos da leitura de Braille, diária, por 5 a 10 horas, em indivíduos cegos, sobre a representação somatotópica do músculo 1 interósseo dorsal no córtex motor contralateral. Um grupo de indivíduos cegos pareados por sexo, idade e época de início da cegueira , e que liam Braille por menos de 1 hora por dia, serviu como controle. Verificamos, nesse trabalho, que havia um aumento da área de representação somatotópica do músculo implicado na leitura de Braille (i.e., o 1 interósseo dorsal), às expensas de uma redução da representação do músculo abdutor do dedo mínimo, nos cegos que faziam uso intensivo do Braille [Pascual-Leone et al., 1993a, parte II deste Memorial]. Essa foi mais uma demonstração da plasticidade do córtex motor em indivíduos adultos.
Estudamos, ainda, os efeitos da estimulação magnética transcraniana (EMT) sobre a acinesia dos pacientes com doença de Parkinson. Comparamos os efeitos da EMT do córtex motor sobre o tempo de reação simples em 10 pacientes com doença de Parkinson e 10 controles normais, pareados por idade. Os sujeitos experimentais fletiam o cotovelo rapidamente em resposta a um go-signal visual. Em tentativas randomizadas, a EMT era aplicada ao córtex motor esquerdo a intervalos variáveis de tempo após o go-signal. Em tentativas sem EMT, o tempo de reação foi maior nos pacientes. Entretanto, nas tentativas com EMT abaixo do umbral motor, os tempos de reação dos pacientes se tornaram tão rápidos quanto os das tentativas sem EMT nos indivíduos normais[Pascual-Leone et al., 1994d, parte II deste Memorial]. Posteriormente, verificamos que a EMT repetitiva poderia ser ainda mais eficiente e que talvez pudesse vir a ter potencial terapêutico na doença de Parkinson[Pascual-Leone et al., 1994c, parte II deste Memorial].
Uma outra abordagem ao estudo dos mapas de representação somatotópica no córtex motor humano foi a de se proceder à determinação das direções ótimas da corrente induzida no encéfalo para ativação de diferentes músculos da mão. As representações corticais desses músculos são muito próximas, mas verificamos que poderíamos estimulá-las individualmente variando a direção da corrente induzida, o que provavelmente se deve a diferentes orientações das redes neuronais responsáveis pela ativação de cada músculo, no giro pré-central [Pascual-Leone et al., 1994a, parte II deste Memorial].
A estimulação magnética transcraniana produz, além de potenciais evocados motores, atenuação na capacidade de detecção de estímulos sômato-sensitivos concomitantes e, por vezes, sensação de movimento do membro. Verificamos que as posições ótimas da bobina estimuladora variavam para a produção desses difetentes fenômenos, o que sugeriu a existência de redes neuronais distintas para a produção das respostas motoras e das sensações de movimento e atenuações de detecção de estímulos [Pascual-Leone et al., 1994b, parte II deste Memorial].
Ao chegarmos dos Estados Unidos, fomos acolhidos no Laboratório de Neurobiologia da Universidade de Brasília, pelos profs. Paulo Saraiva do Espírito Santo e Valdir Filgueiras Pessoa. O prof. Paulo Saraiva do Espírito Santo havia sido nosso professor durante o curso de graduação, e, ainda nos Estados Unidos, mantivemos correspondência com ele, no sentido de que viéssemos a trabalhar juntos em pesquisas quando do nosso retorno ao Brasil.
Chegando, então, ao Laboratório de Neurobiologia, passamos a acompanhar com bastante interesse as pesquisas sobre fisiologia da visão, que eram a tônica dos esforços científicos daqueles pesquisadores. Logo decidimos empreender pesquisas nessa área, e passamos a desenvolver estudos sobre a visão estereoscópica humana; daí resultaram trabalhos com bolsistas de iniciação científica, apresentados nos Congressos de Iniciação Científica da UnB- vide seção 0.10. Destacamos, aqui, os estudos sobre a latência da percepção visual de profundidade no homem- a estereolatência -e o desenvolvimento de uma simulação computadorizada do fenômeno do pêndulo de Pullfrich.
A percepção de profundidade visual pode ocorrer, em humanos, através de diversas estratégias diferentes: percepção de sombras, superposição de imagens, perspectiva, paralaxe de movimento, convergência e acomodação visual e, o que é mais importante, interpretação pelo sistema nervoso central de disparidades nas projeções retinianas de imagens entre os dois olhos.
É fácil perceber imagens 3-D através da fixação de estereogramas de pontos aleatórios com o uso de um par de óculos com lentes coloridas, que agem como filtros, por exemplo, para o verde e o vermelho. Entretanto, diferentes períodos de fixação das imagens podem ser necessários para que sujeitos distintos consigam perceber a ilusão tridimensional. Estudos anteriores aos nossos já haviam determinado esse tempo, denominado ``estereolatência'', em humanos. Esses estudos também haviam detectado, na população normal, indivíduos que necessitavam de um tempo consideravelmente maior do que a média para a apreciação das ilusões tridimensionais. Apesar dessa estereolatência aumentada, entretanto, esses indivíduos não relatam nenhuma dificuldade visual na vida cotidiana. Podemos dizer que tais indivíduos não fazem uso, no dia-a-dia, das informações sobre disparidade retiniana de imagens para a percepção de profundidade visual, julgando-a somente através das outras estratégias já citadas. Dizemos que tais pessoas têm ``estereopsia desabilitada''.
Nós nos propusemos a desenvolver um paradigma simples para a determinação da estereolatência. Esse método requeria apenas um computador pessoal e um par de óculos com lentes coloridas. Obtivemos, assim, resultados semelhantes aos anteriormente relatados na literatura, e que faziam uso de complicados dispositivos eletro-mecânicos.
Dos 25 voluntários normais estudados, 7 (28%) não experimentaram ilusão de três dimensões após tempos de fixação dos estímulos de até 500 milisegundos, ao passo que os demais indivíduos apresentavam uma estereolatência de, em média, 258,3 milisegundos (100 a 475 milisegundos, erro-padrão de 36,8 milisegundos).
A avaliação da estereolatência pode ser útil para a seleção de atletas e profissionais que necessitam de um julgamento visual de profundidade preciso e rápido como, por exemplo, jogadores de basquetebol, pilotos de caças aéreos, etc.
Durante esse estudo, nós também avaliamos a influência da luminosidade do ambiente sobre a estereolatência, e descobrimos que esta pode ser consideravelmente encurtada por um aumento global desse parâmetro. Assim, ambientes melhor iluminados favoreceriam a detecção mais rápida de profundidade na cena visual.
Diversos trabalhos foram realizados por nós sobre a estereolatência e o fenômeno do pêndulo de Pullfrich, apresentados em Congressos (seção 0.10) e publicados em periódicos especializados [Brasil-Neto et al., 1996, parte II deste Memorial].
A par dos primeiros esforços de pesquisa, também nos integramos nas atividades didáticas do Laboratório, lecionando, juntamente com os profs. Valdir e Paulo o módulo de Neurofisiologia da disciplina básica de fisiologia do curso médico da Universidade de Brasília. Após vários semestres de contribuição com o módulo de Neurofisiologia, este foi transformado em disciplina autônoma, obrigatória para a Medicina, a Neurofisiologia Médica, e logo assumimos a coordenação da mesma, que exercemos até hoje. Além da contribuição no curso da Medicina, também atuamos em disciplinas de outros cursos (vide seção 0.16).
Sem interrupção das atividades docentes e de pesquisa, logramos aprovação para cursarmos o doutorado direto no Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, sob a orientação do prof. Dr. Ricardo Gattass. Esse foi um período bastante sacrificado, porém muito gratificante, pois tínhamos a oportunidade de trocar idéias com docentes pós-graduandos de várias regiões do Brasil, além do nosso orientador e de outros grandes expoentes da Neurofisiologia em nosso país, como os profs. Roberto Lent, Hiss Martins-Ferreira e Rafael Linden.
Tendo sido aceitos para o doutorado direto em virtude da qualidade e do número de publicações que havíamos produzido no NIH, redigimos uma tese que fazia uma análise minuciosa de todos os nossos trabalhos sobre estimulação magnética transcraniana. Esse processo foi exaustivo, porém extremamente interessante e criativo.
Dado o nosso interesse continuado pela orientação de alunos de iniciação científica, fomos convidados a integrar o Comitê Interno do PIBIC- Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica; aceitamos o convite, e temos participado desse Comitê há vários anos.
Com o apoio da Fundação de Apoio à Pesquisa no Distrito Federal-FAP-DF, adquirimos um estimulador magnético transcraniano da marca DANTEC (Dinamarca) para o Laboratório de Neurobiologia (vide seção 0.13). Inicialmente, decidimos utilizá-lo para estimulação de nervos periféricos. O primeiro trabalho que publicamos com o uso desse equipamento foi um estudo sobre a variação circadiana das respostas cutâneo-simpáticas (ou sudomotoras) em indivíduos normais [Brasil-Neto et al., 1998b, parte II deste Memorial]. Essas respostas são captadas na palma da mão e resultam da sudorese palmar secundária à ativação simpática decorrente de diversos estímulos (choque elétrico leve em qualquer parte do corpo-que substituímos por estímulo magnético, muito melhor tolerado, estimulação auditiva, etc.). Sendo uma medida da atividade simpática, postulamos que deveria haver variação das respostas de acordo com a hora do dia; realmente, verificamos que pela manhã as respostas apresentavam-se com latências mais curtas. Além de publicado em revista estrangeira, esse trabalho também foi apresentado por nossa aluna, Mayra Soares, no V Congresso Médico de Brasília (vide seção 0.10).
Quanto à estimulação magnética transcraniana, realizamos um estudo que se baseou em nossos achados prévios, ainda no NIH, de decremento pós-exercício dos potenciais evocados motores [Brasil-Neto et al., 1993a,Brasil-Neto et al., 1994, parte II deste Memorial]. No estudo realizado na Universidade de Brasília, exploramos o fenômeno de facilitação (aumento de amplitudes) pós-exercício, transitória, dos potenciais evocados motores, que ocorre imediatamente após o exercício e antes da depressão, mais duradoura, de amplitudes das respostas (exaustão pós-exercício). Estávamos interessados em verificar se haveria facilitação pós-exercício caso o músculo exercitado fosse localizado no membro superior contralateral àquele onde se obtinham as respostas motoras. Verificamos, de maneira interessante, que isso ocorria de fato, porém somente quando a mão exercitada era a direita (a mão dominante, em todos os nossos voluntários) e as respostas captadas na mão esquerda. Esses achados sugeriram que deve ocorrer transferência de excitabilidade do hemisfério dominante para o não-dominante, provavelmente através do corpo caloso, o que pode ter um papel fisiológico para a execução apropriada de tarefas bi-manuais [Brasil-Neto et al., 1999, parte II deste Memorial].
Estudamos, também, pacientes com síndrome do túnel do carpo, uma condição em que há compressão do nervo mediano no punho. Classicamente, considera-se que essa compressão afeta predominantemente fibras grossas, mielínicas, causando desmielinização focal. Entretanto, os pacientes costumam relatar alguns sintomas sugestivos de disfunção autonômica (fenômeno de Raynaud), o que sugere o comprometimento também de fibras finas.
Com o uso de estímulos magnéticos do nervo ulnar contralateral para produzir as respostas cutâneo-simpáticas, demonstramos alterações dessas respostas nas mãos sintomáticas, o que sugere um comprometimento da via eferente, simpática (fibras finas). Esse trabalho foi publicado em periódico de circulação nacional [Brasil-Neto et al., 1998a, parte II deste Memorial] e apresentado em Congresso no Vancouver, no Canadá (seção 0.15).
Além dos estudos com estimulação magnética transcraniana realizados na própria universidade de Brasília, fomos capazes de manter cooperação com pesquisadores do exterior, trocando dados experimentais e idéias, o que ensejou nossa co-autoria , por exemplo, em trabalho publicado pelo prof. Dr. Josep Valls-Solé, de Barcelona, Espanha [Valls-Solé et al., 1998, parte II deste Memorial]. Outros trabalhos também resultaram dessa cooperação com pesquisadores no exterior [Cohen et al., 1993,Brasil-Neto et al., 1995,Pascual-Leone et al., 1995,Valls-Solé et al., 1994, parte II deste Memorial].
Nos últimos anos, temos concentrado as nossas pesquisas na possível utilização terapêutica da estimulação magnética transcraniana repetitiva na depressão e na epilepsia de difícil controle. O uso na epilepsia foi tema da dissertação de Mestrado da nossa aluna Doralúcia Araújo da Mota Silveira (vide seção 0.25). Do mesmo modo, o aluno Rafael Boechat Barros está realizando estudos sobre o uso na depressão, como assunto da sua tese de Doutorado. Um trabalho sobre os seus achados preliminares encontra-se aceito para publicação nos Arquivos de Neuro-Psiquiatria [Brasil-Neto et al., 2003, parte II deste Memorial].
Também temos tido a oportunidade de escrever capítulos para livros didáticos nacionais de grande repercussão, o tem sido muito gratificante. Ficamos muito honrados com o convite, feito pelo prof. Roberto Lent da U.F.R.J., no sentido de que contribuíssemos, com um artigo de divulgação científica, para o livro ``Cem Bilhões de Neurônios'' [Brasil-Neto, 2001a, parte II deste Memorial]. Outro livro para o qual contribuímos foi o excelente ``Fundamentos Neurobiológicos das Epilepsias'' [Brasil-Neto, 1998, parte II deste Memorial].
Colaboramos, ainda, com artigos de revisão para periódicos especializados nacionais e estrangeiras [Brasil-Neto, 2001b,Cohen et al., 1993, parte II deste Memorial].
Nas páginas a seguir, relacionamos os trabalhos completos publicados em revistas científicas nacionais e estrangeiras e capítulos de livros.
Em 1993 iniciamos a nossa participação didática na graduação, ministrando parte do módulo de Neurofisiologia da disciplina de Fisiologia do curso Médico da Universidade de Brasília.
Como nossa maior experiência de pesquisa se referia aos sistemas motores, ficamos responsáveis pelas aulas de controle segmentar e supra-segmentar da motricidade. Eventualmente, entretanto, abordamos também o sistema visual, auditivo, e outros. Em cursos de fisiologia para a Odontologia já ministramos, inclusive, todo o módulo de Fisiologia Endócrina.
Com a criação da disciplina Neurofisiologia Médica, obrigatória da Medicina, logo assumimos a função de coordenação da mesma. Passando a contar com 4 créditos apenas para os assuntos de neurofisiologia, ampliamos o leque de assuntos abordados.
Uma experiência bastante interessante para nós foi a criação de uma atividade de apresentação de painéis pelos alunos, nos moldes da apresentação em Congressos e outros eventos científicos. O interesse dos alunos foi muito grande, o que resultou em ótimo aproveitamento.
Além da Neurofisiologia Médica, contribuímos também em outras disciplinas da Biologia, Enfermagem, Nutrição, Odontologia e Farmácia, sempre com aulas de neurofisiologia e, eventualmente, fisiologia endócrina.
Em 1988, tivemos a oportunidade de orientar o Prof. Dr. João Aris Kouyoumdjian, de São José do Rio Preto, durante a sua especialização em Eletroneuromiografia, com a duração de 1 ano, no Hospital Sarah Kubitschek, de Brasília.
Na mesma época, orientamos também o prof. Dr. Ricardo Lima, de Niterói, RJ, que se especializava em Potenciais Evocados no mesmo Hospital.
Iniciamos nossas atividades didáticas em 1986, quando fomos convidados a ministrar o curso de Neurofisiologia para alunos de pós-graduação da Universidade Católica de Brasília.
Na Universidade de Brasília, temos contribuído, desde a criação da disciplina Fisiologia do Sistema Motor, da Pós-Graduação em Ciências da Saúde, com o módulo de controle segmentar e supra-segmentar da motricidade.
O módulo se inicia com uma avaliação dos conhecimentos de fisiologia básica dos alunos, já que na mesma turma existem estudantes egressos de diferentes cursos universitários de graduação.
Após uma revisão dos tópicos básicos de neuroanatomia e neurofisiologia, fazemos uma demonstração prática do reflexo de Hoffmann em humanos, o que tem sido bastante proveitoso.
Segue-se a discussão, em sala de aula, de dois a três trabalhos centíficos selecionados; os alunos têm que ler o trabalho previamente, e em sala de aula é feita uma discussão crítica do conteúdo do mesmo. Essa atividade visa despertar no aluno a capacidade de julgamento do rationale, metodologia , resultados e conclusões de um trabalho científico. Sempre selecionamos artigos de periódicos de alta qualidade, com grande fator de impacto. Não obstante, tem sido interessante observar que os alunos, ao final do curso, apresentam críticas pertinentes aos trabalhos, após uma natural timidez inicial.
Orientamos diversos alunos de iniciação científica na Universidade de Brasília:
Durante nossos trabalhos de pesquisa e de realização de exames neurofisiológicos, nos diversos serviços pelos quais passamos, tivemos a oportunidade de receber, para estágio, diversos colegas médicos:
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Ross Moore,
Mathematics Department, Macquarie University, Sydney.
The command line arguments were:
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The translation was initiated by Joaquim Brasil Neto on 2003-01-21