Octubre 1 de 1998.
PROCESOS HEMORRÁGICOS
DELGADO RICO, Hernán Darío ; CHAMARRAVI NIEVES, José Federico; CUELLO ROMEO, juan Carlos; CHOCONTA VARGAS, Wilver Fernando; CELIS CAÑADAS, Mónica Patricia; CASTRO RINCÓN, José Miguel; CASTILLO PEÑUELA, Erwing.
QUINTERO RUEDA Manuel M d Pediatra.
DEFINICIÓN
Los trastornos recesivos ligados al sexo: la hemofilia clásica (factor VIII), la enfermedad de Christmas o hemofilia B (factor IX) , y hemofilia C o por déficit del factor XI son los trastornos congénitos de coagulación más comunes y más graves .
ALTERACIONES DEL COMPONENTE PLASMÁTICO
HEMOFILIA A (HEMOFILIA CLÁSICA; DÉFICIT DEL FACTOR ANTIHEMOFILICO; DÉFICIT DE FACTOR VIII) .
Ocupa alrededor del 80% de los casos de hemofilia, se debe a un gen defectuoso en el cromosoma X. Los varones afectados, que son hemicigotos, no transmiten la enfermedad a sus hijos, pero transmiten el gen anormal a sus hijas, que se convierten en portadoras heterocigotas.
Todas las mujeres heterocigotas parecen clínicamente normales, aunque en algunas casos presentan metrorragias, menorragias de mayor intensidad y mayor predisposición al sangrado, transmiten el rasgo y la enfermedad a la mitad de sus hijos, y el rasgo a al mitad de su hijas, que serán heterocigotas. (1-4)
Las mujeres afectadas son producidas por el apareamiento de una mujer portadora y un varón afectado, por lionización (proceso en el que los cromosomas X de las células que exceden de uno se inactivan al azar; (5)) de un cromosoma X defectuoso o por una nueva mutación . En un 80% de los casos hay antecedentes familiares de enfermedad, pero puede haber hasta un 25-30% de pacientes en los que no se encuentra historia familiar de la enfermedad y obedecen a mutaciones nuevas .(1-3)
Como el factor VIII no atraviesa la placenta, la tendencia hemorrágica puede manifestarse en el período neonatal, principalmente por: hematomas post-inyecciones, hemorragia por circuncisión, grandes hematomas musculares ante pequeños traumas.
Un 90% de los que padecen la forma grave de la enfermedad han tenido manifestaciones clínicas de hemorragias francas antes del año de edad.
La complicación más común y grave es la artropatía crónica, que se desarrolla después de 2 o más hemartrosis en la misma articulación. La hematuria causada por la diátesis hemorrágica es de origen renal y hay que diferenciarla de la nefritis . Aún se considera la hemorragia intracraneal como la principal causa de muerte en los hemofílicos.
Los pacientes con enfermedad leve, tienen de 6 a 50% de la actividad del factor VIII y sangran solamente con traumatismos graves y/o cirugía.
Los pacientes con enfermedad moderada, tienen 1 a 5% de la actividad coaguladora del factor VIII y sangran con traumatismos leves.
Los pacientes con enfermedad severa, tienen menos del 1% de la actividad del factor VIII en su plasma y presentan hemorragias espontáneas o hemorragias sin traumatismo conocido.
El TPT (tiempo de tromboplastina parcial, evalúa la vía intrínseca) está muy prolongado. El recuento de plaquetas y el TP (tiempo de protrombina, evalúa la vía extrínseca) son normales. (1-4)
El diagnóstico se confirma con la medición de la actividad del factor VIII. (1,3,4)
Hay que evitar los traumatismos, la aspirina y fármacos que actúen en la función plaquetaria.
Hay que aplicar el más amplio programa de vacunación: hepatitis B, neumococo, varicela, haemophilus, etc ...
El objetivo del tratamiento es elevar la actividad del factor VIII en el plasma hasta un nivel de seguridad que permita la hemostasia. El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación (factores II, V, VII, X y XI) en una concentración de aproximadamente una unidad por mililitro de factor de la coagulación y se puede usar tan solo cuando hay que suministrar al paciente pequeñas cantidades de factor de coagulación. Sin embargo su uso está limitado por el volumen, ya que en una dosis se pueden suministrar solo 10 a 15 mL por Kg, sin problemas, con una elevación prevista del 15 al 20% de la actividad del factor. (1,6)
El tratamiento de los hemofílicos se ha simplificado gracias a los concentrados de factor VIII.
Un mL de plasma normal contiene una unidad de factor VIII. El volumen de plasma es de 45 mL por Kg, luego es necesario administrar 45 unidades por KG de factor VIII para elevara su nivel, en un enfermo hemofílico desde 0 a un 100%. (1)
Para elevar el nivel en un enfermo hemofílico de factor VIII a un 50% se suministran 50 unidades de factor VIII. Como la hemivida del factor VIII en el plasma es de 8 a 12 horas, se debe repetir en igual forma para mantener el nivel que sea necesario.
Existen varios concentrados de factor VIII, el menos costoso es el crioprecipitado, que puede prepararse en el banco de sangre a partir de plasma fresco congelado. Cada 250 mL de plasma fresco proporciona una bolsa de crioprecipitado que puede contener entre 75 y 125 unidades de factor VIII. (1)
Una bolsa de crioprecipitado por cada 5 Kg de peso logra llevar los niveles de factor VIII al 50% de lo normal.
Hay productos más costosos pero más seguros que los crioprecipitados, en cuanto a la transmisión de agentes infecciosos, por ejemplo: monoclonato, hemofil m . Una gran ventaja del uso de factor VIII recombinante es que no se corre el riesgo de transmitir enfermedades infecciosas, sus puntos en contra: su alto costo y poca disponibilidad en nuestro mercado. (3)
Un 10 a 15% de los hemofílicos se vuelven refractarios al tratamiento con factor VIII debido a la formación de inhibidores o anticuerpos circulantes, el tratamiento inmunosupresor es eficaz.
Otra forma de tratar a los refractarios es usando concentrados de factor IX (Konine, autoplex, feisa) que al parecer contienen cierta cantidad de factor VIII que elude éste inconveniente.
Recordar que cada feto varón de una madre portadora de hemofilia tiene un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad.
HEMOFILIA B (DÉFICIT DE FACTOR IX, ENFERMEDAD DE CHRISTMAS)
Es clínicamente indistinguible de la anterior. Corresponde a casi el 15% de las hemofilias. (1,3)
Suele haber un TPT anormalmente prolongado, los tiempos de hemorragia y protombina son normales.
Para su diagnóstico es necesario un análisis específico del factor IX.
Para el tratamiento se repone factor IX con transfusiones de plasma fresco congelado o con concentrados de factor IX, que pueden ser factor IX liofilizado o también factor IX recombinante, se prefiere el recombinante por su baja posibilidad de transmitir infecciones. (1,3)
Se recomienda aplicar un esquema de vacunación igual de estricto al de la hemofilia A. (1)
DÉFICIT DEL FACTOR XI
Antes denominados HEMOFILIA C y DEFICIENCIA DE ANTECEDENTE TROMBOPLASTINICO DEL PLASMA. (3)
Es la forma menos frecuente de éste proceso, representa 2-3 % de todos los hemofílicos.
El déficit de factor XI se transmite con carácter autosómico recesivo incompleto afectando a varones y mujeres. Los homocigotos tiene menos del 20% de la actividad del factor XI y los heterocigotos entre el 30 a 65%, es más frecuente en la raza judía (3).
Las manifestaciones son sangrados en mucosas de carácter leve a moderado, menorragias y sangrado postextracción dentaria y postquirúrgicos.
El tratamiento se hace con plasma fresco congelado. (3)
Se ha demostrado que la intensidad de la hemorragia y la tendencia a sangrar, no sólo están relacionados con el porcentaje de actividad sino con la localización del procedimiento quirúrgico (hay mayor sangrado en mucosa oral o nasal, por haber mayor actividad fibrinolítica allí). (3)
DÉFICIT DE FACTOR XII , DÉFICIT DE FACTOR HAGEMAN.
Enfermedad rara, autosómica recesiva, sin repercusión clínica .
Estos pacientes no requieren corrección del TTP en cirugía; en los muy raros casos de sangrado, el tratamiento es con plasma fresco congelado. (3)
Las personas afectadas con tienen clínicamente tendencia a la hemorragia, no existe por lo general historia de sangrado en el paciente y su familia (3), más bien hay tendencia a trombosis (1,2), aunque en pacientes con ésta tendencia hay que tener en cuenta la existencia de anticuerpos antifosfolípidos. (3)
DÉFICIT DE FACTOR FLETCHER
Estos pacientes presentan características clínicas similares a las del déficit de factor XII, por lo general no sangran ni requieren tratamiento. (3)
CONCLUYENDO, acabamos de revisar las entidades en que se altera la VÍA INTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN (TTP prolongado y TP normal), y están: Hemofilia A, Hemofilia B, Déficit de factor XI , Déficit de factor XII y Déficit de factor FLETCHER.
TROMBOCITOPATÍAS
Pueden ser ADQUIRIDAS o CONGÉNITAS; las adquiridas se relacionan con fármacos (ácido acetil salicílico) o una insuficiencia renal crónica o insuficiencia hepática. (3)
Entre las congénitas las más importantes se describen a continuación.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (HEMOFILIA VASCULAR)
Es la más frecuente de las trombocitopatías congénitas; se han descrito varios tipos, el más común es el tipo I (80% de los casos). (3)
No es tan frecuente como la hemofilia A, pero parece ser más frecuente que la B. (1)
Se ve en ambos sexos y es de carácter autosómico dominante. (1-4)
Se debe a una síntesis disminuida de la proteína de von Willebrand, o a la elaboración de una proteína que funciona mal.
Hay epistaxis, gingivorragias, menorragias, hemorragias gastrointestinales, equímosis, y hematomas superficiales. (1,3)
El tiempo de hemorragia está PROLONGADO, el TTP en la mayoría de los casos está también alterado (por disminución de la fracción VIII coagulante) lo que la diferencia de la otras trombocitopatías, en las que se presenta sin alteración. (3)
El tratamiento es con plasma fresco congelado o un crioprecipitado.
En la variante TIPO I la desmopresina (péptido de vasopresina) a concentraciones de 0.3 mcg/Kg endovenoso eleva la concentración de factor VIII y factor de von Willebrand por casi 6 horas. (7)
ENFERMEDAD DE BERNARD SOULIER
La Enfermedad de Bernard Soulier (EB-S) es una enfermedad congénita , de carácter autosómico recesivo, existe un compromiso de la ADHESIÓN plaquetaria.
Su tratamiento es la transfusión de plaquetas. (3)
TROMOBOASTENIA DE GLANZMANN
Entidad congénita, autosómica recesiva, junto a la EB-S son enfermedades raras que comprometen la hemostasia primaria, su diagnóstico es difícil porque se requiere de laboratorio de hematología muy especializado.
El tratamiento es el mismo que la EB-S . (3)
DEFICIENCIA DE PROTROMBINA
Las deficiencias hereditarias de protrombina pueden presentarse con una marcada reducción en los niveles de protrombina (hipoprotrombinemia) o como una protrombina anormal (disprotrombinemia) . La hipoprotrombinemia se presenta con niveles menores de 6 U/dL. (9)
Los pacientes presentan hemorragias en mucosas y post-traumáticas. El diagnóstico se hace con un TP muy prolongado, un TPT moderadamente prolongado y un TT normal. (8,9,10)
El tratamiento se hace con plasma fresco congelado o con concentrado de factor IX. (8).
La deficiencia de otros factores vitaminoK dependientes (VII, IX y X) y los factores dependientes hepáticos (V y fibrinógeno), usualmente llaman la atención al diagnóstico de una deficiencia hereditaria de protrombina. (9).
DEFICIENCIA DEL FACTOR V
Es una enfermedad de autosómica recesiva, con pacientes sintomáticos sólo en los estados homocigotos. Los síntomas más frecuentes son las hemorragias mucocutáneas y hematomas. Las hemartrosis son muy raras. Mujeres con éste desorden presentan problemas de menorragia. (8,9).
El diagnóstico se hace por TPT y TP prolongados. ( 1, 7,8,9 ).
La hemorragia clínica puede ser controlada con plasma fresco congelado, única fuente corriente de factor V. ( 10 , 4, 3 )
.Se han reportado familias con deficiencia combinada de factor V y VIII, asociado a menores síntomas que la hemofilia A, pero la terapia usualmente requiere del uso de plasma fresco combinado. ( 10 ).
DEFICIENCIA DEL FACTOR VII
Es una rarísima deficiencia de transmisión autosómica recesiva, con síntomas sólo en el paciente homocigoto. Estos síntomas consisten en hemorragias mucocutáneas o de sistema nervioso central, usualmente severas. ( 8, 10 ).
El diagnóstico es con TPT normal y TP alargado. Se puede hacer medición directa del factor VII. ( 1, 8 ).
El tratamiento .se hace con complejo protrombínico, que tiene cantidades variables del factor VII. Recientemente se empezó a fabricar concentrado del factor VII que aún no se ha comercializado y que podría ser útil en los pacientes con hemorragia del sistema nervioso central. (4,8 ).
DEFICIENCIA DEL FACTOR X
Es un desorden hemorrágico muy raro descrito sólo en una familia de perros de agua Americanos.
El modelo de herencia es autosómico dominante (homocigote o heterocigote). La mayoría de los individuos con herencia homocigote, nacen muertos o mueren durante las primeras semanas de vida, a causa de hemorragia pulmonar o abdominal masiva.
Los individuos con carácter hereditario heterocigote, tienen niveles intermedios de factor y por tanto una moderada tendencia al sangrado severo.
El Tratamiento es con plasma fresco congelado. (11)
ENFERMEDAD HEMORRÁGICA DEL RECIÉN NACIDO ( EHN )
Enfermedad neonatal que es debida a deficiencia de vitamina K ( interviene en la homeostasia como cofactor necesario para la producción hepática de sustancias procoagulates, factores II, VII, IX y X y sustancias anticoagulantes - proteína c y s ). ( 1, 4, 8 ).
Tiene tres formas de presentación:
-La forma típica de esta enfermedad se presenta en neonatos a término, alimentados naturalmente, que están entre el primer y quinto día de edad, con hemorragia gastrointestinal, equimosis generalizada, hemorragias en sitios de punción y en ocasiones hemorragia del sistema nervioso central. La deficiencia de vitamina K se ha atribuido a su baja transferencia placentaria, a su baja concentración en la leche materna y a la esterilidad intestinal del neonato.
-Otra forma de presentación, en las primeras 24 horas de vida, co manifestaciones hemorrágicas graves, se da en niños productos de madres en tratamiento con drogas que interfieren con el metabolismo de la vitamina K ( warfarina, rifampicina, isoniacida, anticonvulsivos ).
-Modo de presentación tardío, el cual se presenta luego de tres o cuatro semanas de vida. En éstos niños se encuentra asociación de enfermedades que producen suministro deficiente de vitmina K al hígado, como diarrea crónica, deficiencia de antitripsina alfa, hepatitis y fibrosis quística, entre otras.
( 8, 9, 10 )
El diagnóstico es clínico y con el TPA alargado ( opcionalmente se puede realizar una prueba terapéutica con vitamina K1; si el paciente no deja de sangrar en 2 horas, el diagnóstico no era acertado ( 4, 8, 10 )
El tratamiento es con vitamina K1 ( Fitonadiona 0.5 - 1.0 mg S.C o IV lenta).| ( 8 ). En casos graves. habida cuenta del periodo de latencia de la vitamina K ( 2 horas ), se debe usar plasma o complejo protrombínico. ( 6, 8 ).
Como prevención en el medio latinoamericano se debe aplicar a todo recién nacido una dosis de vitamina K1 ( 0.5 - 1 mg IM ). Una buena alternativa es el uso de vitamina K1 y K3 en dosis de 2 - 4 mg VO. ( 8 ).
DEFECTOS EN EL FIBRINOGENO
Son defectos hereditarios autosómicos recesivos (heterocigoto u homocigoto). Encontramos en los exámenes de laboratorio TTP y TP prolongados.
1. DE TIPO CUANTITATIVO
El defecto de producción en heterocigotes constituye la HIPOFIBRINOGENEMIAS y el mismo defecto en los homocigotes, la AFIBRINOGENEMIA (8).
La sintomatología depende de la cantidad de fibrinógeno producido. Los niveles normales en plasma de fibrinogeno son de 150 - 300 mg/dL. Esto niveles varían de acuerdo a la edad, con el uso de anticonceptivos orales se pueden elevar y esto puede ser un factor de riesgo en la enfermedad coronaria. (10).
Sorprendentemente, los síntomas en la afibrinogenemias no son tan severos como se observa en los clásicos desordenes hemofílicos. Se ha encontrado que en la ausencia de fibrinógeno el factor de von Willebrand es capaz de adherirse a las glicoproteínas receptores IIb - IIIa de las plaquetas y provee un mecanismo de ayuda para la agregación plaquetaria. Esto da como resultado una reducción de los síntomas asociados a este desorden. (9)
En el paciente promedio, se encuentran hemorragias en sitio de punción, equimosis y hematomas. Los pacientes con formas severas presentan hemorragias gastrointestinales graves y numerosas equímosis, con muerte en el periodo neonatal por el trauma del parto. (8).
El diagnóstico se hace con TP, TPT y TT prolongados. La prueba definitiva es la medición de fibrinógeno.
El tratamiento se hace con crioprecipitado, plasma fresco congelado (9).
2. DE TIPO CUALITATIVO:
DISFIBRINOGENEMIAS
Cuando el paciente afectado produce fibrinógeno anormal en calidad. Estos pacientes tienen diatésis hemorrágicas y otros trombóticas. (8,9).
La desfibrinogenemias asociadas a hemorragias usualmente el TP esta prolongado; la desfibrinogenemia asociada a trombosis puede cursar con un TP prolongado o corto. (9).
Los estados disfibronogenémicos heterocigotos, pueden ser identificados pero los síntomas clínicos son muy reducidos. (9).
El fibrinógeno normal se puede identificar en laboratorios especializados por análisis de movilidad electroforética.
BIBLIOGRAFÍA
1. Corrigan, J. ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS Y TROMBOTICAS, En: Behrman, Kliegman, Arwin. NELSON, TRATADO DE PEDIATRIA. 15 ed español. 1997 McGraw-Hill - Interamericana . Vol 2 , Pág 1776-85
2. Smith, C. HEMATOLOGIA PEDIATRICA. 3 ed español.
3. Rueda, E. ENFOQUE DIAGNOSTICO DE LOS TRASTORNOS HEMORAGICOS EN PEDIATRIA. Medicas UIS. 1995; 9:221-8
4. Varios autores . TRASTORNOS HEMORRÁGICOS, En: El manual Merck. 9a ed español . 1992 Mosby-Doyma .
5. DICCIONARIO MEDICO. 24a ed . 1993 . Interamericana - McGraW-Hill . Pág 444
6. Strauss, R. TRANSFUSIONES DE SANGRE Y HEMODERIVADOS, En: Behrman, Kliegman, Arwin. NELSON, TRATADO DE PEDIATRIA. 15 ed español. 1997 McGraw-Hill - Interamericana . Vol 2 , Pág 1771-6
7. Jackson, E. VASOPRESINA Y OTROS FARMACOS QUE AFECTAN LA CONSERVACIÓN RENAL DE AGUA, En: Goodman & Gilman. LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. 9a ed español. 1996 McGraw-Hill - Interamericana. Vol 1 , Pág 767-82
8. Correa, José Alberto; Gómez, Juan Fernando; Posada, Ricardo. FUNDAMENTOS DE PEDIATRIA. Tomo IV, 1994. Editorial CIB. Pág 1669 - 1776.
9. Nathan and Oslay. HEMATOLOGY OF INFANTS AND CHILDRENHOOD. 4 ed. Tomo II. Editorial Sauders. Pág 1628 - 1630
10. Beutler, Lichtman, Coller y Kipps. WILLIAM HEMATOLOGY. 5 ed. 1995. Pág 1439 - 1450.
11. Factor X deficiency. http://web.vet.cornell.educ/authors/twf1/coaglab/10def.htm