CHT Co.

Zeneca: Seroquel (Сероквел)

Качествен и количествен състав

25 мг таблетка: Всяка таблетка съдържа кветиапин фумарат (quetiapine fumarate), осигуряващ доза от 25 мг кветиапин свободна база.

100 мг таблетка: Всяка таблетка съдържа кветиапин фумарат (quetiapine fumarate), осигуряващ доза от 100 мг кветиапин свободна база.

200 мг таблетка: Всяка таблетка съдържа кветиапин фумарат (quetiapine fumarate), осигуряващ доза от 200 мг кветиапин свободна база.

Лекарствена форма

Таблетките са кръгли, биконвексни и филмирани.

Клинични данни

Терапевтични показания

Сероквел е показан за лечение на остри и хронични психози, включително шизофрения.

Дозировка и начин на приложение

Сероквел трябва да се прилага два пъти дневно, със или без храна.

Възрастни

Общата дневна доза за първите четири дни от лечението е 50 мг (1-ви ден), 100 мг (2-ри ден), 200 мг (3-ти ден) и 300 мг (4-ти ден).

След четвъртия ден нататък препоръчваната дневна доза е 300 мг. Тя може да се нагоди обаче в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент в границите от 150 до 750 мг дневно.

Пациенти в напреднала възраст

Както при другите антипсихотични средства, Сероквел трябва да се прилага предпазливо при пациенти в напреднала възраст, особено в началния период на дозиране. Може да се наложи дозата да се повишава по-бавно и дневната терапевтична доза да бъде по-ниска, отколкото дозата, прилагана при по-млади пациенти, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент. Средният плазмен клирънс на кветиапина е бил намален с 30%-50% при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти.

Деца и юноши

Безопасността и ефективността на Сероквел при деца и юноши не са оценявани.

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата.

Чернодробно увреждане

Кветиапинът се подлага на усилено метаболизиране в черния дроб. Поради това Сероквел трябва да се прилага предпазливо при пациенти с известно чернодробно увреждане, особено по време на началния период на дозиране. Може да се наложи дозата да се повишава по-бавно и дневната терапевтична доза да бъде по-ниска, отколкото дозата, прилагана при пациенти с неувреден черен дроб, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент.

Противопоказания

Сероквел е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към някоя от съставките на този препарат.

Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

Съпътстващи заболявания

Сероквел трябва да се прилага предпазливо при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, цереброваскуларно заболяване или други състояния, предразполагащи към хипотензия. Сероквел може да предизвика ортостатична хипотензия, особено по време на началния период на повишаване на дозата.

Гърчове

При контролираните клинични изпитвания не е имало разлика в честотата на поява на гърчове между пациентите, лекувани със Сероквел и плацебо. Както при другите антипсихотични средства, препоръчва се предпазливост при лечение на пациенти с анамнеза за гърчове.

Късни дискинезии

При контролирани клинични изпитвания честотата на екстрапирамидални симптоми не се е различавала от групата с плацебо в рамките на препоръчваните терапевтични дози. От тук може да се предположи, че Сероквел има по-нисък потенциал за индуциране на късни дискинезии от стандартните антипсихотични средства. Ако признаци или симптоми на късна дискинезия се появят обаче, трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на Сероквел.

Невролептичен малигнен синдром

Невролептичният малигнен синдром се свързва с лечението с антипсихотични средства. Клиничните прояви включват хипертермия, променен психичен статус, мускулна ригидност, вегетативна нестабилност и повишена креатинфосфокиназа. В такъв случай Сероквел трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Взаимодействия с други лекарствени средства и други форми на взаимодействие

С оглед на първичните ефекти върху централната нервна система на кветиапина, Сероквел трябва да се прилага предпазливо в комбинация с други лекарства с централно действие и с алкохол.

Фармакокинетиката на лития не се променя при едновременно прилагане със Сероквел.

Кветиапинът не индуцира чернодробни ензими, участващи в метаболизма на антипирина.

Едновременното приложение на Сероквел и фенитоин (индуктор на микрозомални ензими) води до увеличение на клирънса на кветиапина. Повишени дози Сероквел може да са необходими за поддържане на контрол на психотичните симптоми при пациенти, лекувани едновременно със Сероквел и фенитоин или други индуктори на чернодробните ензими (напр. карбамазепин, барбитурати, рифампицин). Може да се наложи намаление на дозата на Сероквел, ако фенитоинът се спре и се замести с препарат, който не е ензимен индуктор (напр. валпроат натрий).

CYP3А4 е първичният ензим, отговорен за метаболизма на кветиапина, медииран от цитохром Р450. Фармакокинетиката на кветиапина не се променя при едновременно прилагане на циметидин, известен инхибитор на Р450. Препоръчва се предпазливост обаче, когато Сероквел се прилага едновременно с мощен инхибитор на CYP3А4 (като кетоконазол или еритромицин със системно приложение).

Бременност и кърмене

Безопасността и ефективността на Сероквел по време на бременността при човека не са установени. Поради това по време на бременност Сероквел трябва да се употребява само ако ползата оправдава потенциалния риск.

Степента на екскреция на кветиапина в кърмата при човека не е позната. Поради това жени, които кърмят, трябва да се съветват да избягват кърменето по време на приема на Сероквел.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Като се имат предвид първичните ефекти върху централната нервна система, кветиапинът може да повлияе дейностите, изискващи психична концентрация. Поради това пациентите трябва да се съветват да не шофират или да не работят с машини до изясняване на индивидуалната им чувствителност.

Възможни нежелани реакции

Лечението със Сероквел може да се съпровожда от слабо изразена астения, сухота в устата, ринит, диспепсия или запек. Може да възникне слабо изразена сънливост, обикновено през първите две седмици от лечението, която обикновено отзвучава с продължаване на приложението на Сероквел.

Както при другите антипсихотични средства, лечението със Сероквел може да се съпровожда и от умерено наддаване на тегло, предимно в първите седмици на лечение.

Както при другите антипсихотични средства, блокиращи алфа1-адренергичната активност, Сероквел може да предизвика ортостатична хипотензия, свързана със замайване, тахикардия и, при някои пациенти, синкоп, особено по време на началния период на увеличаване на дозата (виж "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба").

Има отделни съобщения за гърчове при пациенти, приемащи Сероквел, въпреки че честотата не е била по-голяма, отколкото при пациентите с плацебо при контролираните клинични изпитвания (виж "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба").

Както при другите антипсихотични средства, съобщава се за редки случаи на вероятен невролептичен малигнен синдром при пациенти, лекувани със Сероквел (виж "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба").

При пациенти, лекувани със Сероквел, са наблюдавани преходна левкопения и/или неутропения. При контролираните клинични изпитвания със Сероквел не е имало случаи на персистираща тежка неутропения или агранулоцитоза. Понякога е наблюдавана еозинофилия.

При някои пациенти, лекувани със Сероквел, е наблюдавано асимптомно повишение на серумните трансаминази (ALT, AST) или нивата на гама-GT. Това повишение обикновено е обратимо при продължаване на лечението със Сероквел.

Слабо повишение на нивата на серумните триглицериди след нахранване и на тоталния холестерол е наблюдавано по време на лечение със Сероквел.

Лечението със Сероквел е било съпровождано от слабо дозово-зависимо намаление на нивата на тироидните хормони, особено на тоталния Т4 и свободния Т4. По-слабо намаление на тоталния Т3 и обратния Т3 е наблюдавано само при по-високи дози. Не са отбелязани съответни промени в нивата на TSH и TBG. Тези аномалии в тироидните функционални проби не са свързани със клинически прояви на хипотироидизъм.

Предозиране

При клиничните изпитвания опитът с предозиране на Сероквел е ограничен. Приемани са изчислени дози Сероквел до 9.3 г; не се съобщава за смъртни случаи и пациентите са се възстановили без последици.

По правило, съобщава се за признаци и симптоми, резултат от засилване на познатите фармакологични ефекти на лекарството, т.е. замайване и седация, тахикардия и хипотензия.

Няма специфичен антидот на кветиапина. В случаи на тежка интоксикация трябва да се има предвид възможността за участие на множество лекарства, като се препоръчват интензивни грижи, включващи установяване и поддържане на свободни дихателни пътища на пациента, осигуряване на адекватно кислородно подаване и вентилация и мониториране и поддържане на сърдечно-съдовата система.

Внимателното лекарско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.

Фармакологични свойства

Фармакодинамични свойства

Кветиапинът е нетипично антипсихотично средство, което взаимодейства с широк спектър невротрансмиторни рецептори. Кветиапинът показва афинитет към мозъчните серотонинови (5НТ2) и допаминови D1- и D2-рецептори. Счита се, че именно тази комбинация на рецепторен антагонизъм с по-висока селективност към 5НТ2-рецепторите в сравнение с D2-рецепторите допринася за антипсихотичните свойства и ниската честота на екстрапирамидни странични ефекти (ЕПС) на Сероквел. Кветиапинът притежава и висок афинитет към хистаминергичните и адренергичните алфа1-рецептори, с по-нисък афинитет към адренергичните алфа2-рецептори, без значителен афинитет към холинергичните мускаринови рецептори или бензодиазепиновите рецептори. Кветиапин е активен при тестове за антипсихотична активност, като условно-рефлекторно избягване. Той антагонизира действието на допаминовите агонисти, измерено чрез поведението или електрофизиологично, и повишава концентрациите на допаминовите метаболити - неврохимичен показател за блокиране на D2-рецепторите.

При предклиничните изпитвания, показателни за ЕПС, кветиапинът се различава от стандартните антипсихотични средства и има атипичен профил. След хронично въвеждане кветиапинът не води до свръхчувствителност на допаминовите D2-рецептори. Кветиапинът предизвиква само слаба каталепсия в дози, ефективно блокиращи допаминовите D2-рецептори. След хронично въвеждане, кветиапинът показва селективност към лимбичната система като блокира деполяризацията на мезолимбичните А10, но не и на нигростриатусни А9 допамин-съдържащи неврони. Кветиапинът показва минимална способност за предизвикване на дистония в халоперидол-сенсибилизирани или интактни маймуни Cebus след остро и хронично третиране. Резултатите от тези тестове показват, че Сероквел би трябвало да притежава минимална способност за ЕПС. Разработени са хипотези, че средства с по-ниска ЕПС способност може да имат и по-малка способност за предизвикване на късни дискинезии.

В три плацебо-контролирани клинични изпитвания с различни дози Сероквел не са били установени разлики в честотата на ЕПС или в едновременната употреба на антихолинергични средства между групите, лекувани със Сероквел и с плацебо. Плацебо-контролирано изследване с фиксирани дози Сероквел в границите от 75 до 750 мг дневно не е показало данни за увеличение на ЕПС или на едновременната употреба на антихолнергични средства. Липсата на индуциране на ЕПС се счита характерна черта на атипичните антипсихотични средства.

За разлика от много други антипсихотични препарати Сероквел не предизвиква продължително повишение на пролактина, което се счита за характерна черта на атипичните средства. При клинично проучване с многократни фиксирани дози при завършването му не е имало разлика в нивата на пролактина между Сероквел в препоръчваните дозови граници и плацебо.

При клиничните изпитвания Сероквел се е показал ефективен при лечението както на позитивните, така и на негативните симптоми на шизофренията. При сравнителни клинични проучвания Сероквел е показал същата ефективност като стандартните антипсихотични средства като хлорпромазин и халоперидол.

Клиничните изпитвания са показали, че Сероквел е ефективен при приемане два пъти дневно, въпреки че кветиапинът има време на полуелиминиране приблизително 7 часа. Това се подкрепя и от данните от позитрон-емитиращата томография (ПЕТ), с помощта на която е доказано, че връзката с 5НТ2- и D2-рецепторите се поддържа в продължение на 12 часа. Безопасността и ефективността на дози над 800 мг дневно не са били изследвани.

Фармакокинетични свойства

Кветиапинът се резорбира добре и се метаболизира в голяма степен след перорално приложение. Главните метаболити в човешката плазма не притежават значителна фармакологична активност. Бионаличността на кветиапина не се повлиява значително от приемането с храната. Времето на полуелиминиране е приблизително 7 часа. Кветиапинът се свързва с плазмените протеини около 83%.

Фармакокинетиката на кветиапина е линейна и няма разлики между мъжа и жената.

Средният клирънс на кветиапина при лица в напреднала възраст е приблизително с 30% до 50% по-нисък от този при възрастните между 18 до 65 години.

Средният плазмен клирънс на кветиапина се намалява приблизително с 25% при лица с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 мл/мин/1.73 m2) и при лица с чернодробно увреждане (стабилна алкохолна цироза), но отделните стойности на клирънса са в референтните граници за нормални лица.

Кветиапинът се подлага на значителен метаболизъм, като на изходното съединение се падат под 5% от непроменения лекарствен материал в урината или фекалиите след въвеждане на белязан кветиапин. Приблизително 73% от радиоактивността се екскретира с урината и 21% с фекалиите.

Проучванията in vitro са установили, че CYP3А4 е основният ензим, отговорен за цитохром Р450 медиирания метаболизъм на кветиапина.

Доказано е, че кветиапинът и няколко негови метаболити са слаби инхибитори на активността на човешките цитохром Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но само в концентрации поне 10 до 50 пъти по-високи от тези, наблюдавани при препоръчваната дневна доза за човека от 300 мг дневно. Въз основа на тези резултати in vitro, малко вероятно е едновременното приложение на кветиапина с други лекарства да доведе до клинически значимо лекарствено инхибиране на цитохром Р450 медиирания метаболизъм на другото лекарство.

Предклинични данни за безопасност

Проучване на острата токсичност

Кветиапинът има ниска остра токсичност. Находките при мишки и плъхове след перорално (500 мг/кг) или интраперитонеално (100 мг/кг) въвеждане са били типични за ефективно невролептично средство и включват намалена моторна активност, птоза, загуба на рефлекса на изправяне, течност около устата и гърчове.

Проучване на токсичността при многократно дозиране

При проучвания с многократно дозиране на кветиапин на плъхове, кучета и маймуни са били наблюдавани очакваните за антипсихотично лекарство ефекти от страна на централната нервна система (напр. седация при по-ниските дози и тремор, гърчове или прострация при по-висока експозиция).

Хиперпролактинемията, индуцирана чрез антагонистичната активност на кветиапина или метаболитите му спрямо допаминовите D2-рецептори, е варирала според животинските видове, но е била най-изразена при плъховете, като вследствие на това, по време на 12-месечно проучване, са били наблюдавани редица ефекти, включващи мамарна хиперплазия, увеличено тегло на хипофизата, намалено тегло на матката и засилен растеж на женските животни.

Обратими морфологични и функционални ефекти, съвместими с индуциране на чернодробните ензими, са били наблюдавани при мишки, плъхове и маймуни.

Хипертрофия на тироидните фоликулни клетки и едновременни промени в плазмените нива на тироидните хормони са отбелязани при плъхове и маймуни.

Пигментирането на редица тъкани, особено на тироидата, не е било свързано с морфологични или функционални ефекти.

Преходно повишение на честотата на сърдечната дейност, без съпътстващи ефекти върху кръвното налягане, е било наблюдавано при кучета.

Постериорна триъгълна катаракта, наблюдавана след 6 месеца при кучета, третирани със 100 мг/кг дневно, е била съвместима с инхибирането на холестероловата биосинтеза в лещата. Не е наблюдавана катаракта при маймуните Cynomolgus, третирани с дози до 225 мг/кг дневно, нито пък в гризачите. Проследяването при клиничните изпитвания не е показало свързани с лекарството помътнявания на роговицата при човека.

Няма данни за намаляване на неутрофилите или за агранулоцитоза при всички токсикологични изследвания.

Проучвания на канцерогенността

При изследвания на плъхове (дози 0, 20, 75 и 250 мг/кг дневно) честотата на мамарни аденокарциноми при женските плъхове е била повишена при всички дози, вследствие на продължителната хиперпролактинемия.

При мъжките плъхове (250 мг/кг дневно) и при мишки (250 и 750 мг/кг дневно) не е наблюдавано повишение на честотата на доброкачествени аденоми на тироидните фоликулни клетки, съвместими с известните механизми, специфични за гризачите, резултат от засиления чернодробен клирънс на тироксина.

Репродуктивни изследвания

Ефектите, свързани с повишените нива на пролактина (маргинално намаление на фертилността и лъжлива бременност, протрахирани периоди на диеструс, повишен прекоитален интервал и намален процент на забременяемост) са били наблюдавани при плъхове, въпреки че тези ефекти не могат да се отнесат пряко към човека, поради видовите разлики в хормоналния контрол на репродукцията.

Кветиапинът няма тератогенни ефекти.

Проучвания на мутагенността

Проучванията на генетичната токсичност на кветиапина показва, че той не е мутаген или кластоген.

Фармацевтични данни

Списък на помощните вещества

Сърцевина:

Несъвместимости

Не са известни.

Срок на годност

Срокът на годност на Сероквел е 2 години при съхранение при температури под 30° С.

Специални предпазни мерки при съхранение

Няма

Име и адрес на фирмата