CHT Co.

Eli Lilly S.A.: Eldisine (Елдизин)

Количествен и качествен състав

Виндезин сулфат ( дезацетил винбластин амид сулфат ) е сол на полусинтетичното производно на винбластин, винка алкалоид.

Eldisine (Елдизин) флакони 1 мг. (Vindesine Sulfate)

Еldisine (Елдизин) флакони 5 мг. (Vindesine sulfate)

Лекарствена форма

Лиофилизиран прах във флакони, еквивалентен на 1 мг, респективно на 5 мг виндезин сулфат, който трябва да бъде разреден до концентрация 1 мг/ мл с подходящ разтворител: стерилна вода, глюкоза или физиологичен разтвор.

Клинични данни

Показания

Виндезин сулфат е показан за палиативно лечение при следните случаи:

Някои пациенти в хронична фаза на хронична гранулоцитна левкемия с изключително висок брой на левкоцитите, лекувани с виндезин сулфат показват бързо намаляване на този брой, което изключва необходимостта от провеждане на левкофореза.

Трябва да се има предвид, че виндезин сулфат обикновенно се дава в комбинация с други цитостатици.

Дозировка и начин на приложение:

Този продукт е предназначен само за венозно приложение. Той трябва да се прилага само от опитни професионалисти. Интратекалното приложение на виндезин сулфат обикновено води до смърт. Спринцовките с този продукт трябва да имат етикет с надпис: "ФАТАЛНО АКО СЕ ПРИЛОЖИ ИНТРАТЕКАЛНО. САМО ЗА ИНТРАВЕНОЗНО ПРИЛОЖЕНИЕ".

Медикаментът се прилага венозно по една от следните схеми:

(A) Обичайната доза на виндезин сулфат е 4 мг/м² за деца и 3 мг/м² за възрастни, която се прилага във вид на болус през 7 до 10-дневни интервали.

Инжектирането трябва да става в продължение на 1 до 3 минути.

(Б) При деца с левкоза може да се приложи алтернативна схема: 2 мг/м² дневно като болус венозно за два последователни дни, последвани от 5 до 7 дни без лекарството. След това цикълът се повтаря.

Оптималната доза на виндезин сулфат е тази, която води до лека до умерена левкопения. Обичайната доза при възрастни със запазена костно-мозъчна функция е 3 мг/м² телесна повърхност чрез бърза венозна инжекция веднъж седмично.

Максималното понижение на броя на белите кръвни клетки настъпва 3 до 5 дни по-късно и се възстановява на седмия до десетия ден. Трябва да се избягва задържането на броя на белите кръвни клетки под 2500 на мм³ (2.5 х 109 на литър), което е резултат от прилагането на виндезин сулфат. При възрастни пациенти с левкоза може да се наложи повишаване на дозата за постигане на желания ефект. Максималната седмична доза, за която има данни, е 4 мг/м². При пациенти с намалена костно-мозъчна функция вследствие на предшестващо лечение се налага прилагането на по-ниски дози виндезин сулфат.

При болни с намалена костно-мозъчна функция поради левкозни инфилтрати се прилага пълна доза с цел възстановяване на костно-мозъчната функция. Това става при строго проследяване на пациента отблизо. Децата понасят обикновено 4 мг/м² веднъж седмично чрез бързо венозно инжектиране.

Прилагането на малки количества виндезин сулфат дневно за дълги периоди от време за лечението на остра лимфоцитна левкоза при деца не се препоръчва дори ако седмичната доза, която се постига, е сходна на препоръчваната. При подобна схема не се наблюдават терапевтични предимства, а нежеланите лекарствени реакции се увеличават. Много е важно стриктното придържане към препоръчваната схема на дозиране.

Виндезин сулфат трябва да се разреди до концентрация от 1 мг/мл. Подходящи разтворители са стерилна вода, стерилна глюкоза във вода или физиологичен разтвор. След като се приготви, разтворът може да се съхранява в хладилник в продължение на 30 дни без значителна загуба на неговото действие. Ако отново трябва да се манипулира в същите флакони, те трябва да съдържат бактериостатично вещество. Виндезин сулфат не трябва да се смесва в един и същи съд с други химиотерапевтични средства или лекарства.

Разтворът може да се инжектира или директно във вена или в системата на течаща в момента венозна инфузия.

Внимание: От изключителна важност е да се избере най-голямата достъпна вена и да се уверим, че иглата е добре поставена във вената преди да започне инжектирането на виндезин сулфат. Ако по време на венозното приложение, настъпи излив в околните тъкани, това може да доведе до значително дразнене. В тези случаи инжектирането се преустановява, а оставащата част от дозата се въвежда през друга вена. Локалното инжектиране на хиалуронидаза и прилагането на умерена топлина на мястото на изтичането на медикамента помага за разсейването му и намалява до минимум неприятното усещане и възможността от поява на целулит.

Противопоказания

Виндезин сулфат е противопоказан при пациенти с лекарствено индуцирана тежка гранулоцитопения или тежка тромбоцитопения, и тези със сериозна бактериална инфекция.Такива инфекции трябва да бъдат овладяни преди започване на лечението с виндезин сулфат. Последният не трябва да бъде прилаган при пациенти с деминиелизираща форма на Charcot-Marie-Tooth синдром.

Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба

Този препарат е само за интравенозно приложение. Този препарат трябва да бъде прилаган от персонал, опитен при работата с виндезин сулфат.

Интратекалното приложение на виндезин сулфат води до смърт. Спринцовките с този медикамент трябва да бъдат надписани "ФАТАЛНО АКО СЕ ПРИЛОЖИ ИНТРАТЕКАЛНО. САМО ЗА ИНТРАВЕНОЗНО ПРИЛОЖЕНИЕ".

Приготвените ex tempore спринцовки с препарата трябва да бъдат поставени в допълнителна опаковка с надпис "ДА НЕ СЕ СВАЛЯ ОПАКОВКАТА ДО МОМЕНТА НА ИНЖЕКТИРАНЕ. ИНТРАТЕКАЛНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ Е ФАТАЛНО. САМО ЗА ИНТРАВЕНОЗНО ПРИЛОЖЕНИЕ".

След интратекално приложение на винка алкалоиди по невнимание се изисква назабавна неврохирургична интервенция, за да се предотврати асцендентната парализа, водеща да смърт. При малък брой пациенти животозастрашаваща парализа и последваща смърт е била предотвратена, но е довела до опустошителни неврологични усложнения, с ограничено възстановяване впоследствие.

Базирайки се на публикуваното лечение на случаи с преживяване на инжектиране на сродния винка алкалоид винкристин сулфат, ако виндезин се приложи по погрешка интратекално, трябва да се започне незабавно следното лечение след инжекцията:

1. Изтегляне на толкова гръбначномозъчна течност, колкото би било безопасно, през лумбалния отвор.
2. Поставяне на епидурален катетър в субарахноидалното пространство през интервертебралното пространство над първоначалния лумбарен отвор и промиване на гръбначномозъчната течност с лактатен Рингеров разтвор.Трябва да се изиска доставянето на прясна замразена плазма и при наличие, трябва да се добавят по 25 мл към всеки 1 литър лактатен Рингеров разтвор.
3. Поставяне на интравентрикуларен дрен или катетър от неврохирург и продължаване на промиването на гръбначномозъчната течност с отвеждане на течността през лумбалния отвор, свързан със затворена дренажна система.

Лактатният Рингеров разтвор трябва да се прилага в продължителна инфузия 150 ml/h или със скорост 75 ml/h, когато се добави прясно замразена плазма, както е посочено по- горе. Скоросттта на инфузията трябва да бъде такава, че да се подържа концентрация на белтъка в гръбначномозъчната течност 150 mg/dl.

Следните мерки също са били използвани, но могат да не са задължителни.

Глутаминова киселина е прилагана i.v. 10 g за 24 ч., последвано от приемане на таблетки от 500 мг три пъти дневно през устата за 1 месец. Прилагана е фолинова киселина интравенозно под формата на 100 mg болус и след това е инфузирана със скорост 25 mg/h за 24 часа, последвано от болусна доза от 25 mg на 6 часа за 1 седмица. Пиридоксин е бил прилаган в доза 50 mg едночасово чрез интравенозна инфузия за 30 минути. Тяхната роля за намаляването на невротоксичността е неясна.

Необходимо е строго придържане към препоръчваната доза.Предварителните оценки сочат, че тежестта на невротоксичността, предизвикана от виндезин сулфат е значително по-малка и с по-слаба прогресия, отколкото тази, наблюдавана с винкристин. По отношение на тежестта на нежеланите лекарствени реакции като невротоксичност, гранулоцитопения, алопеция и намален чревен мотилитет, се наблюдават индивидуални различия. За предотвратяване на обстипацията, която може да се появи в резултат на намаления чревен мотилитет, са нужни профилактични мерки.

Има случаи, в които поради невротоксичност е било необходимо понижаване на дозата или временно прекъсване на лечението с виндезин сулфат.

Особено внимание на дозирането и на неврологичните нежелани реакции трябва да се обръща, когато виндезин сулфат се прилага на пациенти с предшестващо невро-мускулно заболяване, както и в случаите, в които се прилагат и други медикаменти с невротоксичен потенциал.

Трябва да се вземат всички мерки да не се инжектира виндезин сулфат извън вената. Екстравазацията води до целулит и флебит. Когато големи количества попаднат извън вената, може да настъпи некроза с ясно разграничаване от здравата тъкан. Заздравяването на такива рани е продължително-няколко седмици, и е съпроводено със силни болки. Неприятното усещане продължава и след оздравяване на улцерациите.

По време на клиничната употреба на виндезин сулфат трябва да се пазят очите.

При случайна контаминация, се наблюдава силно дразнене и/или улцериране на корнеята. В такива случаи очите се измиват незабавно и обилно с вода или физиологичен разтвор.

Лекарствени и други взаимодействия

Повишено внимание се налага при пациенти, които едновременно приемат лекарства, за които е известно, че инхибират лекарствения метаболизъм чрез чернодробните изоензими на цитохром Р450 в подгрупа СУР 3А, както и при пациенти с нарушена чернодробна функция. Едновременното прилагане на виндезин сулфат с инхибитор от този метаболитен път може да предизвика по-ранна поява и/или да задълбочи тежестта на нежеланите лекарствени реакции (виж "Нежелани лекарствени реакции").

След прилагане на винка алкалоиди са наблюдавани остър недостиг на въздух и тежък бронхоспазъм. Подобни реакции са се срещали най-често в случаите, когато винка алкалоидът е прилаган в комбинация с митомицин С и тогава се налага агресивно лечение, особено при предшестващо белодробно страдание. Началото на тези явления може да настъпи минути до няколко часа след инжектирането на винка алкалоида и до две седмици след прилагането на митомицин С. Може да се появи и прогресивна диспнея, която да изисква и хронично лечение. Елдизинът не трябва да се прилага повторно в подобни случаи.

Въпреки че няма данни за Елдизин, едновременното прилагане на фенитоин и комбинирана химиотерапия (включваща други сродни винка алкалоиди) перорално или венозно води до намалени кръвни нива на антиконвулсанта и до повишена честота на гърчовете. Описаното явление вероятно се дължи на намалена резорбция на фенитоина и на нарастване на скоростта на неговия метаболизъм и елиминиране. При комбиниране на фенитоин с елдизин, може да се наложи промяна на дозата. Ролята на винка алкалоидите в тези взаимодейства не е изяснена.

Бременност и кърмене

Безопасността от приложението на този продукт при бременни не е изследвана, затова прилагането му при тези пациентки трябва да става след прецизна оценка на ползата и риска.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдаван ефект върху способността за шофиране и работа с машини.

Нежелани лекарствени реакции

Преди употреба на лекарството пациентите и/или техните родители/настойници трябва да бъдат информирани за вероятността от поява на нежелани лекарствени реакции. По правило честотата на нежеланите лекарствени реакции при прилагането на виндезин сулфат е свързана с дозата. Левкопенията е лимитиращ дозата фактор. Наблюдават се невротоксичност и алопеция в различни степени. Алопецията може да не бъде тотална, а по време на поддържащото лечение косата може да поникне отново. При еднократно болусно инжектиране на седмица не се наблюдава тромбоцитопения, но такава е отбелязана при други схеми на дозиране, както и при пациенти с компрометирана костно-мозъчна функция.

Има съобщения за следните нежелани лекарствени действия:

Стомашно-чревни: Гадене, повръщане, запек, илеус, диария, анорексия, коремни болки (гаденето и повръщането се овладяват с антиеметични средства ).

Неврологични: Скованост и изтръпване на пръстите, периферен неврит, болки в челюстите, депресия, загуба на дълбоките сухожилни рефлекси, главоболие, конвулсии. При пациенти, лекувани с комбинация от медикаменти, включващи и виндезин, са отбелязвани случаи на корова слепота. Значението на виндезин за тези реакции е неясно. Лечението с винка алкалоиди рядко води до вестибуларни и слухови нарушения на осмия черепно-мозъчен нерв. Проявите на такова засягане включват: частична или тотална глухота, която може да бъде временна или постоянна, както и затруднения в равновесието, в това число световъртеж, нистагъм и вертиго. Особено внимание се налага при комбинирането на виндезин сулфат с други средства с ототоксичен ефект, каквито са онколитиците, съдържащи платина.

Кръвотворни: Гранулоцитопения и тромбоцитопения.

Белодробни: Виж. "Предупреждения".

Други: Генерализирана мускулно-скелетна болка, косопад, макулозен обрив, неразпололожение, болка на мястото на тумора, втрисане и фебрилитет, астения, локални реакции на мястото на инжектиране.

Предозиране

Симптоми: Нежеланите реакции при употребата на виндезин сулфат са зависими от дозата. Затова при предозиране се очаква нежеланите реакции да са значително проявени.

Лечение: Поддържащата терапия включва: (1) профилактика на нежеланите реакции, които са резултат от синдрома на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон.Това включва ограничаване на приема на течности и евентуално прилагане на диуретик, който действа на ниво бримка на Хенле и дистален тубул; (2) прилагане на антиконвулсант; (3) прилагане на слабителни за профилактика на илеус; ( 4) следене на сърдечно-съдовата система и ( 5) ежедневно проследяване на баланса на течности с оглед на трансфузионни изисквания и антибиотично лечение.

Фармакологични данни

Фармакодинамични свойства

Механизмът на действие на виндезин сулфат не е напълно изяснен. Подобно на другите винка алкалоиди, каквито са винбластин сулфат и винкристин сулфат, виндезин сулфат спира деленето на клетките в метафазата на митозата. Изследванията ин витро показват, че виндезин сулфат препятства инвазията на малигнени клетки в здравата тъкан. От сравнителните проучвания на тези 3 алкалоида обаче се виждат изненадващи различия в действието им на молекулно ниво. Виндезин сулфат е три пъти по-мощен от винкристин и почти 10 пъти по-мощен от винбластин в блокирането на митотичното делене в изследвания на тъканни култури, програмирани да блокират 10% до 15% от клетките в митоза. В дози, които блокират 40% до 50% от клетките в митоза, виндезин сулфат и винкристин са приблизително еднакво мощни, като и двата препарата са три пъти по-мощни от винбластин. Отбелязват се също и качествени разлики между трите алкалоида. В по-ниски дози винбластин сулфат води до превалиране на клетки в постметафаза, в които свързващото мостче между новопоявилите се клетки и хромозомите са отчетливо видими. Обратно на това, при клетките, подложени на действието на винкристин се наблюдава метафаза с компактно разположени хромозоми в свито делително вретено. За разлика от винбластина, виндезин сулфат води до продукцията само на отделни постметафазни клетки. Делителните вретена в клетките, повлияни от виндезин сулфат, са раздути, с разпръснати хромозоми, в отчетлив контраст с компактно разположените хромозоми, както е при клетките, подложени на действието на винкристин. Виндезин сулфат проявава цитостатична активност при пациенти, при които има рецидив по време на лечението с няколко медикамента, сред които и винкристин. Основният път на екскретиране на виндезин сулфат при лабораторни животни и при хора е билиарната система (виж "Дозировка и начин на приложение"). Метаболизмът на винка алкалоидите се осъществява посредством чернодробните цитохром Р450 изоензими в СУР 3А подгрупата. Този метаболитен път може да бъде нарушен при пациенти с увредена чернодробна функция или такива със съпътстваща терапия с мощни инхибитори на тези изоензими. (Виж "Предупреждения")

Хематологични ефекти: Клинично преходната левкопения е очакван ефект на виндезин и броят на левкоцитите е основен ориентир при лечението с този препарат. Обикновено, колкото по-голяма е дозата, толкова по-изразена и по-продължителна ще бъде левкопенията. На 3 до 5 ден след приема на виндезин сулфат може да се очаква най-нисък брой на белите кръвни телца. Възстановяването на броя на левкоцитите обикновено става на 7 до 10 ден. При пациенти с увреден костен мозък вследствие на предшестваща лъчетерапия или при лечение с други препарати, може да се наблюдава тромбоцитопения (по-малко от 200,000 тромбоцита на мм3).Тромбоцитопенията не е обичайна, когато цялата доза се приема един път седмично.Повишение на тромбоцитния брой е наблюдавано, когато виндезин сулфат е предизвикал гранулоцитопения.

Фармакокинетични свойства

При инжектирането на единична доза виндезин 0,10 мг./кг. интравенозно болус на маймуни, сеумната му концентрация, определена спрямо показателя време, от четири отделни опита показва бързо нарастване на концентрациите в първите 30 минути, последвано от по-бавно нарастване. 5 минути след инжектирането серумната концентрация на виндезина е била 200+/-81 nM.

Фармакокинетичните данни от лечението на резус маймени с виндезин са транспонирани върху двукомпонентен отворен модел. Средното терминално време на полуелиминиране на виндезина е 175 минути; времето на полуелиминиране на началната фаза на разпад е 2.2 минути. Обемът на централния компонент и обемът на разпределение е съответно 0.127 л/кг и 1.92 л/кг. Скоростта на плазмения клирънс за виндезин (7.6 мл/мин/кг) е по-голяма от тази на винкристин (4.8 мл/мин/кг) и на винбластин (7.0 мл/мин./кг) (Sethi et al. 1984).

Основният път на елиминиране на виндезин сулфат при лабораторни животни и при хора е билиарната система.

Предклинични данни за безопасност

Първичната токсичност на виндезин е наблюдавана при животни върху бързо пролифериращите клетки, родоначалници на чревната лигавица, кръвните клетки и спермата. В резултата на въздействието на виндезин върху чревната лигавица се наблюдават диария, анорексия и дехидратация. По-добре се понася еднократното приложение на виндезин на седмица, при което има възможност чревната лигавица да се възстанови. Токсичното въздействие върху чревната лигавица се потвърждава и хистопатологично. Подобни изменения на лигавицата на червата са наблюдавани и при винкристин (Hobson et al. 1974).

Виндезин в големи дози предизвиква левкопения и еритропения при плъхове и кучета. Бързото въвеждане на токсични дози виндезин при кучета води най-напред до намаляване броя на левкоцитите, а по-късно и до понижение на еритроцитите. Подобни изменения се очакват при въздействието върху пролифериращи кръвни клетки поради относително много по-краткото време на живот на левкоцитите от този на еритроцитите. Невротоксичността е най-значителната нежелана лекарствена реакция, наблюдавана при клиничното приложение на винкристин. Въпреки че прилагането на винкристин при птици, котки и маймуни е съпроводено с невротоксични прояви, виндезин не е имал невротоксични въздействия при тези видове. Репродуктивните изследвания показват, че в токсични дози виндезин е ембриотоксичен и вероятно тератогенен. При зайци токсични за майката дози на виндезин нямат тератогенно въздействие. Токсичните дози виндезин не оказват влияние върху фертилитета при мъжки и женски плъхове. Средната летална доза при венозно приложение на виндезин сулфат е 6.3+/ - 0.6 мг/кг при мишки и 2.0 +/-0.2 мг/кг при плъхове.

Фармацевтични данни

Списък на помощните вещества и техните количества

Физико-химични несъвместимости

Виндезин сулфат не трябва да се смесва в един и същ съд с други химиотерапевтични средства или лекарства

Срок на годност

3 години, съхраняван при температура 2-8 С.След прибавяне на разтворителя 30 дни без сигнификантна загуба на неговото действие при съхраняване в хладилник.

Специални условия за съхранение

Да се съхранява в хладилник при температура 2 - 8° С.

Данни за опаковката

Виндезин сулфат е опакован в 10 мл стерилен, тип I стъклен флакон и е затворен с гумена капачка. Затвореният флакон е запечатан с алуминиева пломба, комбинирана с пластмасова капачка.

Препоръки при употреба

Виндезин сулфат трябва да се разреди до концентрация от 1 мг/мл Подходящи разтворители са стерилна вода, глюкоза или физиологичен разтвор.

Име и адрес на производителя

Първа регистрация на лекарственото средство

САЩ / 19 април 1996