УДК 612.398.192 : 617.58-002.18-08-092 : 616.13-004.6

Реферат

Ключевые слова: аминокислоты, атеросклероз, патогенез, лечение, сосуды

В обзоре проанализированы современные взгляды на роль свободных аминокислот и их производных в патогенезе и лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей. Уделено особое внимание обмену серусодержащих аминокислот, а также роли конечного продукта их превращений таурина и его вероятным антиатерогенным свойствам. Рассматривается патогенетическая роль аминокислотного дисбаланса при атеросклерозе и способы его целенаправленной коррекции в комплексной терапии облитерирующего атеросклероза.
 
 

Атеросклероз занимает первое место среди сердечно-сосудистых заболеваний, а облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей является одним из проявлений общего атеросклероза. До сих пор нет общепринятой теории этиологии и патогенеза атеросклероза. Несмотря на достигнутый прогресс в его хирургическом лечении, все еще остается высокой периоперационная летальность, и, по данным различных авторов, при операциях на магистральных и периферических сосудах колеблется в зависимости от тяжести и локализации поражений от 2,4 до 68% [1-12].
 
 

Фонд свободных аминокислот. Общие пути обмена и формирование аминокислотного пула у человека

Значение аминокислот определяется их уникальной ролью в построении и промежуточном синтезе основных структурных компонентов клеток (белки, нуклеиновые кислоты, низкомолекулярные азот- и серусодержащие соединения) и реализации через эти компоненты большинства функций, обеспечивающих взаимоотношения живых систем с внешней средой [13-23].

Аминокислоты практически не запасаются в организме человека, в связи с чем балансовые отношения в азотистом обмене во многом определяются экзогенным (с пищей) их поступлением. Естественно, что в первую очередь это относится к незаменимым аминокислотам, поскольку азот в форме аммиака способен реутилизироваться в синтезе глутаминовой кислоты в последующих реакциях трансаминирования из 2-оксоглутарата и тем самым обеспечивать синтез заменимых аминокислот [1,13,16,17,18,22].

Важнейшие реакции, посредством которых реализуется собственный метаболизм аминокислот (трансаминирование, декарбоксилирование, окислительное дезаминирование) описаны в многочисленных обзорах и монографиях [13-16,22-24]. Однако, сведения, касающиеся собственно фонда свободных аминокислот и закономерностей его формирования относительно разобщены, иногда противоречивы и в силу постоянно развивающейся методологии зачастую требуют уточнения [13,25-27].

В процессе утилизации аминокислот существуют сочетания специфических реакций, обеспечивающих выведение азота (образование мочевины, глутамина), серы (синтез сульфинилпировиноградной кислоты и таурина) и окисление углеродных скелетов аминокислот до углекислоты и воды [13]. На этом уровне реализуются синтез из аминокислот углеводов (глюконеогенез), липидов и использование этих соединений в качестве энергетических источников [13,14,22].

При атеросклерозе за счёт нарушений в липидном, углеводном и белковом обменах меняется активность реакций биосинтеза и утилизации аминокислот, нарушаются процессы энергообразования и промежуточного обмена [1,15]. Последнее заметно сказывается и на других уровнях: изменяются функции биологических мембран, процессы межклеточного переноса и транспорта аминокислот и ряда важнейших биологических молекул, что создаёт нестандартные функциональные ситуации, отражающиеся на процессах формирования самого фонда свободных аминокислот и их производных [28-30].

Целесообразно указать, что внутриклеточный фонд аминокислот включает, кроме свободных, связанные [14] или непосредственно входящие в структуру белковых молекул [13,14,31,32] аминокислоты. Представление о внутриклеточном фонде аминокислот, не входящих в состав белков, основывается на опытах с мечеными N¹⁵ - аминокислотами, при введении которых изотоп обнаруживали как в составе белков, так и практически во всех свободных аминокислотах (кроме треонина и лизина). Эти факты легли в основу понятия о пуле аминокислот и их производных, пополняющихся из нижеперечисленных источников: внеклеточной жидкости, за счет взаимопревращений аминокислот, гидролиза белков и аминокислот, образующихся на других путях межуточного обмена [13,14].

За счет поступления с пищевыми продуктами формируется около 1/3, процессов биосинтеза - 2/3 общего аминокислотного фонда [13,14,33]. Эта смесь эндогенного и экзогенного материала представляет собой часть лабильной смешанной фазы низкомолекулярных интермедиатов межуточного обмена, являющихся узловыми пунктами важнейших метаболических путей и поэтому их концентрация является регулирующим фактором обмена веществ в целом.

В межуточном обмене аминокислот и процессах формирования их внутриклеточного пула решающее значение принадлежит реакциям трансаминирования, в которых не участвуют лишь лизин, треонин и a -аминогруппа аргинина. [13,14].

По количеству продуцируемого в метаболизме аммиака все аминокислоты подразделяют на образующие его много (серин, глицин, треонин, глутамин, аспарагин, лизин, гистидин), мало (аланин, тирозин, орнитин) или практически не образующие аммиак (аспарагиновая и глутаминовая кислоты, аргинин, пролин, триптофан) [13,14,34].

Продуктами реакций декарбоксилирования аминокислот являются биогенные амины, которым принадлежит существенная роль в регуляции жизненно важных процессов в клетке. Так, при декарбоксилировании цистеина образуется цистеамин, цистеата - таурин, гистидина - гистамин, тирозина - тирамин, триптофана - триптамин, серина - этаноламин и т.д. [32].

Общий пул лабильного азота всех свободных аминокислот в организме человека равен 2 г/кг. При этом за сутки окисляется около 70 г аминокислот, обеспечивающих до 10% энергетических затрат. В целом аминокислотный фонд у млекопитающих формируется за счет белков диеты (90 г в день), подвергаю- щихся гидролизу в лизосомах цитоплазматическими протеазами или внеклеточными катепсинами, распада ферментов белковой природы при секреции их в кишечнике (16 г в день) или клеточных потерь белка (50 г в день), частичного гидролиза эндогенных белков, синтезируемых в печени (6 г в день) (количества, приведенные в скобках, соответствуют абсолютным значениям для организма человека). Таким образом, около 152 г белка, подвергаясь гидролизу в желудочно-кишечном тракте, пополняют ежедневно пул свободных аминокислот. Экскреция аминокислот с мочой у человека при этом эквивалентна 80 г азота в день.

Концентрация большинства свободных аминокислот в цельной крови млекопитающих составляет 200-400 мкМ. Их содержание в эритроцитах почти в два раза ниже, чем в плазме, хотя уровень дикарбоновых аминокислот существенно выше. В лейкоцитах и тромбоцитах концентрации практически всех аминокислот в среднем на порядок выше их значений для плазмы крови. Примечательно, что таурина в тромбоцитах содержится в 400-500 раз больше, чем в плазме [13,35].

Примечательно, что для большинства видов млекопитающих характерна сравнительно небольшая вариабельность в количестве необходимого экзогенного поступления незаменимых аминокислот. Степень "незаменимости" зависит не только от условий питания различных видов млекопитающих, но и от возможности утилизации оксокислот и D-аминокислот для их биосинтеза [13, 33].

Важнейшими факторами, регулирующими метаболизм аминокислот в целом и определяющими формирование их пула, являются особенности распределения этих соединений между органами ("межорганный метаболизм"). Так, по артериовенозной разнице абсолютных концентраций аминокислот в крови и тканях показано [14,32], что печень усиленно экстрагирует аланин, глицин и валин; глутамин интенсивно продуцируется мышцами и утилизируется кишечником, а глицин активно метаболизируется в почках, где одновременно синтезируются значительные количества серина и глутаминовой кислоты.

В процессах формирования метаболического фонда аминокислот весьма существенная роль отводится мышцам как наиболее значимому депо эндогенного белка и, тем самым, незаменимых аминокислот. Мышцы, в результате активно протекающих в них процессов протеолиза (например, при голодании) становятся основными донорами для реакций глюконеогенеза. Этим объясняется широко известный факт "азотсберегающего действия углеводов".

Важнейшим регулятором распада мышечных белков и транспорта аминокислот является инсулин, влияющий на взаимоотношения активностей гликолиза, глюконеогенеза и распада белка в миоцитах [17].

Общий пул свободных аминокислот в мышцах у человека составляет приблизительно 1% (120 г) от суммарного белка, однако, это составляет треть от метаболизируемой ежедневно белковой массы мышечной ткани. Содержание незаменимых аминокислот в мышцах в 3, а заменимых - в 20 раз превышает их количество во внеклеточной жидкости и их суммарные концентрации относятся как 1:9 [13,14,31,33].

Процессы активного транспорта аминокислот из внеклеточного пространства против градиента концентрации связаны с затратой энергии АТФ и перераспределением ионов К⁺и Nа⁺ , обеспечивающих условия для создания ионных градиентов на мембранах и требуют присутствия специфических транспортирующих аминокислоты белков. В процессах активного транспорта аминокислот и проникновения их в клетку важная роль отводится функционированию g -глутамильного цикла [14,16,17,27].

Существуют групповые особенности транспортых систем для нейтральных, кислых, основных и серусодержащих аминокислот с наличием внутри каждой группы подгрупп с индивидуальными механизмами транспорта. Но даже внутри этих подгрупп убедительных доказательств в пользу наличия общего специфического транспортирующего белка не найдено. Наоборот, как показано для нейроактивных аминокислот (ГАМК, глицин, таурин, глутамат, аспартат), при транспорте их в синаптосомы каждая имеет несколько индивидуальных транспортных систем [14].

Факторами, изменяющими активность транспортных систем, являются, кроме перечисленных выше, концентрация аминокислот в тканях (межорганное распределение), а также сукцинат, глюкоза, стимулирующие их поступление в клетку. Ингибиторы окислительного фосфорилирования, наоборот, подавляют процессы активного переноса аминокислот [13,14,16,18].

Несмотря на множественность механизмов формирования фонда свободных аминокислот у млекопитающих, важнейшим фактором, определяющим их концентрацию в клетке, является поступление с пищей. Так, показано [33], что в первые 12 часов после поступления белка в желудочно-кишечный тракт до мочевины катаболизируется 57% образовавшихся при его гидролизе аминокислот, 6% от их общего количества включается в печени в состав плазменных белков, 14% используется для синтеза собственно печеночных белков, а 23% поступает в кровеносное русло, образуя фонд свободных аминокислот. При этом с уменьшением количества диетарного белка выброс свободных аминокислот из тканей в системную циркуляцию увеличивается.

При пероральном поступлении аминокислот они утилизируются преимущественно для биосинтеза белка в печени, при внутривенном - в мышцах [33,36,37]. В обычных условиях разница во времени между гидролитическим отщеплением аминокислот в желудочно-кишечном тракте и их всасыванием в кишечнике составляет 2 часа. Биосинтез тканевых белков в это время обеспечивается за счет поступления аминокислот из плазмы крови. В случае нарушения процесса всасывания аминокислот при патологии пищеварительной системы эта разница увеличивается до 5-6 часов, что вызывает дисбаланс фонда свободных аминокислот в крови и тканях и, как следствие, приводит к снижению активности процессов биосинтеза белка, диспротеинемии, угнетению активности ферментов метаболизма аминокислот и целого ряда других окислительных систем [16,17,33].
 
 

Аминокислотный дисбаланс при атеросклерозе

Кроме нарушений в цепи реакций углеводного (снижение активности процессов синтеза гликогена, активация глюконеогенеза), липидного (активация липолиза, кетоз) и белкового (гипоальбумин- и протеинемия, гиперглобулинемия, отрицательный азотистый баланс) обменов, характерных для атеросклероза, в литературе описаны изменения спектра свободных аминокислот плазмы крови [1,6,38].

Аминокислотный дисбаланс является одним из самых характерных признаков большого числа заболеваний человека [16,17,33].

Сравнительному изучению и анализу формирования фонда свободных аминокислот на разных стадиях атеросклероза и в динамике его лечения посвящены лишь единичные работы. Практически нерешенным остается вопрос об информативности изменений при этой патологии в уровне отдельных аминокислот их производных в организме, их значимости в сравнении с другими клинико-биохимическими критериями для диагностики, лечения, а также предпочтительного назначения отдельных аминокислот и применяемых аминозолей для метаболической коррекции метаболического дисбаланса.

Участие аминокислот в регуляции функционального состояния и течении патологических процессов (вазоатерогенез, тромбозы артерий) сердечно-сосудистой системы установлено убедительно рядом авторов [6,7,38,39]. Многократно описано достоверное снижение уровня липидов плазмы крови под действием глицина и его производных, положительное влияние цистина, аспарагиновой кислоты у пациентов с гиперлипидемией, гиполипидемическое действие аргинина, характеризующееся снижением уровня ЛПОНП и увеличением ЛПВП в крови [15,17,40].

Неоднократно доказаны высокие концентрации аминокислот и их производных в тромбоцитах [38,41]. При активации тромбоцитов, агонист (индуцер) соединяется со специфическим рецептором, образуя комплекс агонист-рецептор, который передает внутрь клетки энергетический сигнал, в итоге чего происходит активация фосфотазы. Последняя мобилизует ионизированный кальций из плотной тубулярной системы в цитоплазму [4,8,9].

Изучение особенностей аминокислотной последовательности полипептидов гликопротеиновых рецепторов, являющихся специфическими местами приложения для субстратов гемокоагуляции, показало возможность ингибирования агрегации тромбоцитов, адгезии и образования тромбов в сосудистых протезах с помощью синтетических и природных (яд змей) полипептидов, содержащих аргинин, глицин, аспарагин, валин, пролин, фенилаланин, цистеин и другие [41,42].

Заслуживает особого внимания роль аминокислот в процессах переносимости ишемии тканями и постишемического функционального восстановления [13,15,17,18]. Защитный эффект аминокислот с разветвленной углеводородной цепью - АРУЦ (валин, лейцин, изолейцин) в мышечной ткани (в частности -в миокарде) заключается в поддержании на более высоком уровне его сократимости, концентрации АТФ, креатининфосфата, восстановлении аортального и коронарного кровотока, сердечного выброса, минутной работы сердца. Выделение катаболитов адениновой системы в процессе постишемической реперфузии снижено без применения вышеназванных аминокислот [2,15,17]. Пред- и послеишемическая инфузия аминозолей позволяет обеспечить утилизацию дополнительно вводимых аминокислот для образования высокоэнергетических субстратов цикла трикарбоновых кислот. Подобное явление способствует восстановлению функциональных возможностей гладкомышечных структур [11,22,33].

Большое значение в лечении и заживлении ран и трофических язв нижних конечностей в последние годы отводится процессам миграции и размножению необходимых клеточных форм (фибробласты) и выработке последними пластических субстартов (коллаген). Активное участие в фибриногенезе принимают углеводно-белковые комплексы различной молекулярной структуры и прочности (протеогликаны и гликопротеины). Функция гликопротеинов - "неколлагеновых белков", характеризующихся высоким содержанием дикарбоновых аминокислот и тирозина, заключается в стабилизации коллагеновых волокон. Особенность синтеза коллагена состоит в том, что аминокислотные остатки, специфичные для этого белка, - оксипропил и оксилизил, образуются из соответствующих аминокислот под действием гидроксилаз в результате посттрансляционных модификаций. Небольшое количество свободного оксипролина, содержащегося в крови и различных тканях организма, образуется в результате распада части молекул растворимого коллагена. Основанием для применения смесей аминокислот при деструктивных изменениях тканей конечностей на фоне атеросклероза служат не только уже известное их использование в качестве пластического материала, но и медиаторно-регулирующий эффект определённых концентраций свободных аминокислот раневого экcсудата на функцию эпидермального фактора роста и репликацию фибробластов [33].

В настоящее время доказана роль производных аминокислот - биогенных аминов в развитии патологических процессов сердечно-сосудистой системы, прогрессировании тромбозов и повреждений сосудистой стенки, активации функции тромбоцитов [38,43,44]. Гиперкатехоламинемия, наряду с повышением содержания других вазоконстрикторных биогенных аминов в крови больных облитерирующим атеросклерозом, является общепризнанным фактом. Преимущественное поражение артерий нижних конечностей у больных атеросклерозом, по-видимому, связано с количественным преобладанием в артериальном русле a -адренорецепторов, что создает условия для возникновения и поддержания вазоконстрикции [38,44]. У больных облитерирующим атеросклерозом III-IV стадий активность аминооксидазы в сыворотке крови, субстратами которой являются биогенные амины (серотонин, тирамин, триптамин), многократно снижена по сравнению с нормальным уровнем, что создает условия для проявления сосудистых эффектов вазоконстрикторных аминов [8,9,12,45].

В плотных гранулах тромбоцитов содержится кальций, серотонин и другие биогенные амины, АДФ и АТФ, которые секретируются во время реакции высвобождения. Под влиянием высоких концентраций слабых агонистов и низких концентраций сильных агентов из тромбоцитов высвобождаются АДФ, серотонин, адреналин, ионы Са²⁺, которые являются пусковыми факторами в формировании тромбоцитарного сгустка, спазма сосудов и ускорения процесса свёртывания крови. По мнению многих авторов, серотонин и другие биогенные амины в большинстве случаев индуцируют только первичную агрегацию. Реакция высвобождения при серотониновой индукции не выражена, а необратимой волны агрегации не наблюдается [41,43]. Таким образом, клиническое применение антагонистов серотонина и стимуляция активности ферментов систем катаболизма вазоконстрикторных биогенных аминов с целью ликвидации спастического компонента ишемии конечностей представляется перспективным направлением патогенетической терапии облитерирующих заболеваний.

Суммируя все вышеописанное, следует сделать вывод, что функционирование сердечно-сосудистой системы осуществляется сложным нейро-гуморальным регуляционным механизмом, а развитие патологических состояний, заболеваний и их осложнений происходит с вовлечением различных видов обмена и клеточных структур [8,1130,39].

Существенное влияние на возникновение тромбоза оказывает адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов [41]. В результате адгезии и агрегации тромбоцитов реализуется гемостаз в мелких сосудах. Возникновению адгезии способствует изменение сосудистой стенки, контакт тромбоцитов с колагеновыми волокнами, выделение из поврежденных клеток АДФ, биогенных аминов, следов тромбина [41]. На фоне адгезии происходит агрегация тромбоцитов, которая стимулируется АДФ, высвобождаемая из форменных элементов крови в результате дестабилизации их мембран под действием протромбиназы. Активация тромбоцитов - ключевой этап гемостатического процесса. Поэтому активация тромбоцитов - существенный этап атерогенеза и сосудистых поражений [89,30].

У пациентов с атеросклеротической облитерацией сосудов наблюдаются различные изменения, связанные с патологией тромбоцитов. К ним относятся: повышенные уровни субстанций, выделяемых пластинками, таких как тромбоглобулин и серотонин, увеличенное количество тромбоксана А₂, укорочение времени жизни тромбоцитов и свертывания крови, снижение количество тромбоцитов, усиление адгезии и агрегации. Все перечисленное обеспечивает высокую функциональную значимость тромбоцитов для эффективности реконструктивных операций на сосудах и возможность патогенетического воздействия на различные звенья тромбогенеза в процессе хирургического лечения [30,42].
 
 

Особенности превращений серусодержащих аминокиcллот и их производных при атеросклерозе

В настоящее время показано, что таурин (2-аминоэтансульфонат), кроме его участия в синтезе парных желчных кислот, является нейротрансмиттером и (или) модулятором в центральной нервной системе, регулятором мембранной возбудимости в сердце, агентом, активно влияющим на эндокринную и репродуктивную функции животных и предохраняющем клеточные мембраны от действия токсических веществ [46,47,48]. Все это поставило его в ряд эффективных средств воздействия на функциональные системы организма и вызвало вполне оправданный интерес не только биохимиков и физиологов, но и клиницистов к этому естественному метаболиту животного организма [46,49].

В животных клетках Тау находят в значительных количествах. Наибольшее содержание его характерно для сердца (10-40 мкмоль/г), головного мозга (2-6 мкмоль/г), скелетных мышц (2-15 мкмоль/г), где им представлено от 30 до 50 % всего аминокислотного фонда у различных видов млекопитающих [25]. 75% всего Тау сконцентрировано в мышцах и сердце. В мозге Тау - одна из пяти количественно преобладающих аминокислот (наряду с глутаматом, глутамином, ГАМК, глицином) Для мозга характерно эмбриональное накопление и постепенное снижение его концентрации вдвое в постнатальном периоде, хотя общий пул соединения с увеличением массы органа растет. На этом основании Тау называют "фактором роста мозга" [50]. При исключении Тау из диеты синтез его возрастает до 54%, а остаточный пул - до 46%. Адаптивные механизмы поддержания уровня Тау в тканях, таким образом, реализуются за счет не только активации его синтеза, но и реабсорбции в почках [51].

В организме человека существует быстрообмениваемый (с периодом полураспада 2-4 дня) и медленнообмениваемый (с периодом полураспада 20-30 дней) пулы свободного Тау [52]. Быстрообмениваемый пул формируется за счет пищевого Тау и его синтеза de novo. Небольшая часть этого пула пополняет медленнообмениваемый, используется для коньюгации с желчными кислотами, экскретируется с мочой и калом в виде конечных продуктов распада, образующихся под действием микрофлоры кишечника. Желчный Тау реабсорбируется в кишечнике и почках [53].

По скорости оборота Тау ткани человека подразделяются на 3 группы: первая - с высокой скоростью оборота (печень, почки, поджелудочная железа, надпочечники), вторая - с умеренной скоростью (лёгкие, селезенка, кишечник), третья - с малой скоростью (сердце, мышцы, мозг). Уровень удельной радиоактивности введенного внутрибрюшинно S³⁵-Тау достигает максимума в первой группе тканей через сутки после инъекции, во второй - на 2-3 сутки, а в третьей - на 4-7 сутки [52].

Основным предшественником Тау является поступающий с пищей или образующийся из метионина цистеин. Экзогенный цистин, восстанавливаясь перед его проникновением в клетку глутатионредуктазной системой, также вносит важный вклад в пул предшественников биосинтеза Тау. При интрагастральной нагрузке Цис из него образуется гораздо меньше (45%) Тау, чем при интраперитонеальной (83%). Это объясняется способностью клеток кишечника метаболизировать Цис до пирувата через активацию процессов трансаминирования [54]. Цис может активно трансаминироваться с 2-оксоглутаратом или пируватом с образованием глутамата или аланина.

Приведенные данные подтверждают важность процессов трансаминирования в метаболизме серусодержащих аминокислот и их прямую причастность к образованию Тау.

Антиатерогенные свойства Тау могут быть обусловлены тем, что синтез таурохолатов способствует абсорбции липидов, липолизу, всасыванию жирных кислот в кишечнике. С другой стороны, конъюгация Тау с желчными кислотами влияет на элиминацию холестерина из организма и тем самым контролирует холестерогенез [55]. При содержании крыс на высокожировой диете с добавкой Тау последний подавляет подъем холестерина в печени, ингибируя его кишечную абсорбцию. Кроме того, в дозе 250 и 500 мг/кг массы тела Тау активировал транспорт холестерина из крови и его метаболизм до желчных кислот [56]. Добавление 300-500 мг Тау в диету снижает концентрацию желчных кислот и холестерина желчи обезьян и усиливает синтез таурохолатов у поросят [57]. Возможно, что высокий уровень таурохолатов у некоторых видов млекопитающих (крысы) затрудняет моделирование экспериментального атеросклероза, т.к. скорость обмена желчных кислот увеличивается благодаря образованию холилтаурина.

Многочисленные физиологические и фармакологические эффекты Тау удовлетворительно объясняются изменением концентраций цитоплазматического и мембраносвязанного Са⁺⁺ - одного из патогенетических факторов атеросклероза. На этом основании выдвигается предположение о функции Тау как универсального модулятора уровня цитоплазматического Са⁺⁺ и своеобразного природного внутриклеточного "антагониста кальция". Хелатируя двухвалентные катионы (Zn ⁺, Mg⁺⁺ , Ca⁺⁺ ), Тау активирует тем самым глутаминсинтетазу, Na, К -зависимую АТФ-азу [58].

Высокая концентрация Тау в сердце, стабильность его уровня в экспериментальных условиях и антенатальное накопление в миокарде свидетельствует о его важной роли в функциональной деятельности этого органа. Только хроническая патология меняет уровень Тау в сердце: он повышается при инфаркте миокарда, длительной адренергической стимуляции (стресс) и формировании застойной сердечной недостаточности, патологической или вызванной в эксперименте введением ионотропных препаратов потере Са⁺⁺ [59]. Мембранстабилизирующее, антиаритмическое, ионотропное и нейромодуляторное действие Тау на миокард могут объясняться его взаимодействием с Са⁺⁺ (8% Ca⁺⁺ в миокарде связано с Тау). Он является перспективным средством для лечения стенокардии, инфаркта миокарда: не изменяя тонус сосудов при применении его в качестве фармакологического средства у людей, оказывает нейролитическое действие на сердце [60].

Кроме указанных эффектов, прием Тау внутрь в дозе 4-7 г. в день оказывает адреналинсохраняющее действие на надпочечники при стрессе, а при его внутриартериальном или пероральном введении собакам в дозе 200 мг/кг увеличивает инсулиновую активность плазмы [61]. Таким образом, Тау является высокоактивным природным соединением, действие которого на функциональные системы организма может быть оценено в целом как адаптогенное. Данные по биохимии, физиологии и фармакологии Тау уже сегодня позволяют рассматривать его как эффективное средство метаболической коррекции и заместительной терапии широкого спектра патологических состояний, в том числе - и атеросклероза.

Исследование биосинтеза, биохимических функций и биологической роли метионина и его предшественника S-аденозилметионина (SAM) привлекает в последнее время особое внимание широкого круга специалистов. В первую очередь это связано с участием SАМ в метилировании низкомолекулярных соединений и модификации макромолекул [19]. Основные закономерности биосинтеза SАМ в организме млекопитающих достаточно хорошо изучены: известны основные характеристики ферментативного превращения метионина в SАМ, показано, что в низких концентрациях SАМ активирует, а в высоких - ингибирует АТФ:L-метионин-S-аденозилтрансферазу, которая присутствует практически во всех тканях и органах человека. Биосинтез SАМ, наряду с утилизацией метионина в биосинтезе белков, является основным путем обмена метионина у млекопитающих; переаминирование метионина с a -кетокислотами и дальнейший катаболизм a -кето-L-метилтиобутирата может играть особенно значительную роль при нагрузках метионином или нарушении его обмена [47,48].

Участие SАМ в качестве кофактора (универсального донора метильных групп) в реакциях метилирования определяет его биохимические функции. Особое функциональное значение среди широкого круга субстратов метилирования имеют макромолекулы (липиды, белки, нуклеиновые кислоты и полисахариды), модификация которых влияет на свойства клеточных мембран, экспрессию ге-нома, процессы роста и дифференцировки клеток, что представляет большой интерес в плане изыскания новых антисклеротических средств, исследования механизмов его возникновения и возможных путей коррекции. Так, было установлено, что около половины суммарного пула метионина у человека катаболизируется в печени, причем 80% его превращается в S-аденозилметионин [19,62]. Впоследствии было доказано, что последний метилирует не только белки, гистоны, биогенные амины и гормоны, но и фосфолипиды клеточных мембран, в частности, участвует в превращении фосфотидилэтаноламина в фосфотидилхолин [1,13]. Тем самым S-аденозилметионин способен увеличивать текучесть мембран.

Перечисленные сдвиги в уровне свободных ССА плазмы крови не могут, по нашему мнению, быть специфичными для дифференциальной диагностики атеросклероза. Значимость их по сравнению с другими тестами возрастает лишь в случае перспективы дальнейшего совершенствования путей и способов питательной поддержки пациентов и, особенно, разработки оптимальных режимов метаболической коррекции этой патологии в динамике их консервативного или оперативного лечения. Антиатерогенное действие S-аденозилметионина, оцениваемое по повышению уровня глутатиона и улучшению макро- и микроциркуялции отмечено на фоне атерогенного действия холестерина [1,8,29]. S-аденозилметионин рекомендован в качестве добавки в аминокислотные смеси для парентерального питания. В настоящее время наиболее известными в Европе коммерческими препаратами S-аденозилметионина являются "Samyr", "Samet" и "Gumbaral".
 
 

Аминокислоты и их производные в лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей

Аминозоли широко применяются для коррекции послеоперационных состояний, патологических процессов, обусловленных заболеваниями желудочно-кишечного тракта и гепатопанкреатодуоденальной зоны [63]. Необходимо однако отметить, что до настоящего времени применение указанных смесей аминокислот в повседневной клинической практике чаще всего рассматривается с точки зрения возможного замещения аминокислот в организме в качестве структурных компонентов белковых молекул для ликвидации существующего отрицательного азотистого баланса. При этом зачастую игнорируется действие таких препаратов в качестве мощных регуляторов различных звеньев обмена веществ, связывание аминокислот специфическими рецепторами, их способность создавать условия более адекватно переносить проявления ишемии клеточными структурами. Выяснение перечисленных вопросов позволит создавать адекватные смеси их направленной коррекции. Отечественный препарат "Полиамин", состоящий из 18 аминокислот выгодно отличается высоким содержанием АРУЦ (аминокислоты с развлетленной углеводородной цепью) и лизина, что дает основания для его применения в качестве агента, нормализирующего фонд свободных аминокислот и биогенных аминов в сыворотке и тромбоцитах, крови, что может способствовать уменьшению проявлений ишемии нижних конечностей и, вследствие этого, улучшению результатов лечения этой тяжелой патологии.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к аминокислотным препаратам для парентерального питания, является сбалансированность по качественному составу и количественному содержанию основных компонентов. Абсолютно незамени- мыми в таких смесях являются валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Для оптимальной утилизации вводимых аминокислот в цикле мочевинообразования и связанных с этим процессов детоксикации обязательным является присутствие аргинина. Относительно незаменимыми компонентами являются также тирозин, гистидин и цистин: в зависимости от возраста, активности процессов их биосинтеза в органах (например, недостаточная активность синтеза цистеина из метионина на фоне поражений печени) эти аминокислоты могут лимитировать полноценность всей смеси.

Значительно сложнее с определением необходимых количеств заменимых аминокислот в таких смесях. Установлено, что в качестве источников азота в их состав обязательно должны входить аспарагиновая кислота, глицин и серин, а глутаминовая кислота, аланин и пролин необходимы для обеспечения оптимальной утилизации других аминокислот [33]. Большие дозы аминокислот могут вызывать токсические эффекты, а сами токсикологические характеристики этих соединений определяются качественным составом смеси. Так, известно, что смесь из 10 незаменимых L-аминокислот обладает значительно меньшей токсичностью, чем токсичность каждой из аминокислот в отдельности. Конкуренция аминокислот за общие системы транспорта и утилизации, по всей вероятности, лежит в основе так называемого "аминокислотного антагонизма" [64].

Эндогенные потери незаменимых аминокислот у человека составляют около 80 мг/кг веса в сутки. Азотистое равновесие при неизменном метаболизме можно поддерживать при условии парентерального поступления не менее 4 г азота в день, а при необходимости ликвидации отрицательного азотистого баланса это количество увеличивается до 10-15 г/день [65]. Для достижения только заместительного эффекта искусственные смеси должны содержать не менее 19% незаменимых аминокислот. Присутствие в аминозолях только заменимых соединений приводит к отрицательному азотистому балансу, а увеличение доли незаменимых более чем до 1/4 от их общего количества нерационально. Смеси, состоящие только из незаменимых аминокислот, нашли свое применение лишь при почечной патологии, в случаях нарушения процессов реабсорбции и развития явлений почечной недостаточности [33].

При этом отдельные аминокислоты используются не только с заместительной целью, но и для целенаправленной метаболической коррекции. Так, некоторые аминокислоты: глутаминовая, цистеин, ГАМК, глицин и метаболически сопряженные с ними соединения оказались мощными и специфическими регуляторами разных сторон обмена и физиологических функций. Регуляторные функции аминокислот и их производных являются следствием химической полифункциональности последних. Они, наряду с ионами, являются наиболее древними регуляторами метаболизма. Поддержание оп- реленного азотистого баланса является одним из основополагающих свойств живых организмов, их стационарного состояния в каждый данный момент существования как термодинамических систем устойчивого неравновесия. Показано, что аминокислоты повышают устойчивость организма к действию экстремальных факторов внешней среды (адаптогенное действие аминокислот), которое проявляется через регуляцию активности ряда ферментов, свободнорадикальных реакций, интенсивности перекисного окисления, а также стабилизацию биомемебран и защиту биополимеров от деградации [17,59,66].

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что использование аминокислотных препаратов при атеросклерозе рационально и стратегия их применения должна основываться на ликвидации имеющегося при этом заболевании амнокислотного дисбаланса. Одной из важных задач, как следует из достаточно многочисленных данных литературы, является коррекция фонда свободных серусодержащих аминокислот, включая применение таурина, антиатерогенные свойства которого следует считать наиболее перспективными.
 
 

1. А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб., 1995.- 298с.

2. Марчик В.В. Комплексное лечение больных атеросклерозом дистального артериального русла нижних конечностей. Автореф дисс ... канд. мед. наук.- М., 1995.-21с.

3. Федоров В.В., Барсуков А.Е., Мясин А.П., Воронина Е.О. Показатели центральной гемодинамики у больных облитерирующим атеросклерозом аорты и атеросклерозом нижних конечностей // Кардиология, 1991.- Т.31, №6.- С.56-59.

4. Ланкин В.З., Лупанов В.П., Лякишев А.А., Ревенко В.М. Мехпнизмы ангиоатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения // Кардиология, 1991.- Т.31, №6.- С.87-90.

5. Береснев А.В., Сипливый В.А. Неинфекционные факторы риска возникновения гнойных осложнений после ампутации конечностей по поводу атеросклеротической гангрены // Клин.хирургия, 1989.- №7.- С.68-71.

6. Н.А.Сергеева, Л.Д.Макарова, В.М.Кошкин, Т.Е.Вагнер. Роль биохимических и радиологических методов исследования в оценке прогноза при острой ишемии конечностей // Клин.хирургия, 1989.- №7.- С.20-22.

7. Б.В.Петровский. Прогресс современной ангиохирургии // Хирургия, 1991.- №1.- С.9-16.

8. Проблемы атеросклероза // Сб.научн.трудов под ред. Е.И.Чазова.- М.,1991, 152с.

9. В.В.Виноградов, Ю.Ф.Пауткин // Окклюзионные заболевания артерий нижних конечностей.- М., 1985.- 86с.

10. Чазов Е.И. Эволюция методов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний // Мед. новости.- 1995.- №1.- С.6-10.

11. Дощицын В.Л. Современные концепции лекарственной терапии сердечно-сосудистых заболеваний: обзор // Клин.медицина, 1997.- №10.- С.18-21.

12. Фундаментальные науки против атеросклероза: обзорная информация. - М., 1989.- 69с.

13. Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) / Ed. Lubec C., Rosental J.A. - N.Y.: Escom, 1990. - 1196 p.

14. Holden J.T. Amino Acid Pools. - Amsterdam: Elsevier, 1962. - 815 p.

15. Zapadnyuk V.I, Kuprash L.P., Zaika М.S. Amino acids in medicine. - Кiev: Zdorov'ya. 1982. - 200p.

16. Bender D.A. Amino Acid Metabolism. - N.Y.: J. Willey & Sons, 1975. - 234 p.

17. Blackburn G.L., Grant J.P., Yoring V.R. Amino Acid Metabolism and medical applications. - London: J. Wright Inc., 1983. - 520 p.

18. Bumba J., Novak K., Kusak I. Biochemical symptoms of catabolism // Scrip. med. - 1983. - V. 56, N3. - P.155-166.

19. Cooper A.J.L. Biochemistry of sulfurcontaining amino acids // Ann. Rev. Biochem. - 1983. - V. 52. - P. 187-222.

20. Erikson L.S., Olson M., Bijorkman O. Splanchnic metabolism of Amino Acids in healty subjects: effect of 60 hours of fasting // Metabolism. - 1988. - V. 37, N12. - P. 1159-1162.

21. Friedland R.A. Effect of progressive starvation on rat liver enzyme activities // J.Nutr. - 1987. - V. 91, N4. - P. 489-495.

22. Nylan W.L. Abnormalies in Amino ACid Metabolism in Clinical Medicine. - Connecticut: Nerevalk, 1984. - 250 p.

23. Taurine: Biological Actions and Clinical Perspectives / Ed. Oia S.S., Antee L., Kontro P., et al. - N.Y.: Alan R. Liss, 1985. - 512 p.

24. Wright C.E., Tallan H.H., Lin Y.Y. Taurine: biological update // Ann. Rev. Biochem. - 1986. - V. 55. - P. 427-453

25. Jacobsen J.G. Taurine: Occurence biosynthesis, metabolic fate and physiological role in mammals. - Kobenhaum: Nyt. Nord. Torlag, 1968. - 150 p.

26. Factor, cluster and discriminant analyses / Кiм G..-О, Мuller Ch.U., Кlecca U.R. et al. - Мoscow. - 1989. - 216p.

27. Nefyodov L.I. Formation of the pool of amino acids and their derivatives in the conditions of metabolic imbalance / Minsk, 1993, 34 p.

28. Ю.М.Островский, С.Ю.Островский. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма. Минск, 1995.- 279с.

29. Е.И.Чазов, В.Н.Смирнов, В.С.Репин, В.А.Ткачук. Новое в изучении патогенеза и лечении атеросклероза // Клин.медицина, 1991.- №3.- С.7-11.

30. Сердечно-сосудистая хирургия: (руководство) / Бураковский В.И., Бокерия Л.А., Бухарин В.А. и др.; под ред. В.И.Бураковского, Л.А.Бокерия.- М., 1989.- 750 с.

31. Beriozov Т.Т. Metabolism of amino acids in normal tissues and tumors - Мoscow: Меdicina. 1969. - 224p.

32. Мusil Ya, Novacova О., Kunz К. Modern Biochemistry in schemes - Мoscow. Мir. 1981. - 216p.

33. Vretlind A , Sudgyan А. Clinical nutrition. - Stokholm - Моscow: Каbi-Vitrum. 1990. - 355p.

34. Rivera S., Azcon-Bieto Y., Lopes-Yoriano F.J. Amino acid metabolism in tumor-bearing mice // Biochem. J. - 1988. - V. 249. - P. 443-449.

35. Nefyodov L.I., Klimovich I.I, Moroz A.R. Statistical analysis of amino acid pool structure in donors blood plasma//Zdravoochranenie Belarusi.-1991.-No.11.-pp.10-13.

36. Martensson J., Larsson J., Schildt B. Metabolic effects of amino acid solutions on severely burned patients: with emphasis on sulfur amino acid metabolism and protein breakdown // J. Trauma. - 1985. - V. 25. - P. 427-432.

37. Vretlind A. General aspects of paranteral nutrition of patients with cancer // Vestnic АМN USSR - 1985. - No.7. - pp. 7-14.

38. Василевский В.П. Критическая ишемия нижних конечностей (коррекция регионарного кровотока и метаболических нарушений): Дисс....канд. мед.наук: 14.00.27- Гродно, 1997.- 136с.

39. Е.И.Соколов Эмоции и атеросклероз.- М.: Наука, 1987.- 253с.

40. Маlinovskiy N.N., Savchuk B.D., Kryuchkov М.I. Amino acids profiles in blood plasma and urine of patients with stomach cancer in postoperative period under the influence of amino acid solutions. // Аctual. Vopr. Klinich. i experiment. med. - Мoscow.- 1980. - pp. 41-43.

41. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина, 1977.- 311с.

42. Шалимов А.А., Дрюк К.Ф. Хирургия аорты и магистральных артерий. - Киев: Здоров`я, 1979.- 384с.

43. Green J.P. Histamine and serotonin. In: Basic Neurochemistry. / Siegel G., Agranoff B., Albers R.W., Molinoff P., eds. N.Y.: Raven Press, 1989. - pp.253-269.

44. Weiner N., Molinoff P.B. Catecholamines. In: Basic Neurochemistry. / Siegel G., Agranoff B., Albers R.W., Molinoff P., eds. N.Y.: Raven Press,1989. p.233-251.

45. Wurtman R., Heffi F., Melamed E. Precursor control of neurotransmitter synthesis. // Pharmacol.Rev. - 1980. - V.32. - No.4. - pp.315-335.

46. Таurine (pharmacological and anti-radiation properties) / Yartzev Е.I. et al., - Мoscow: Меdicina. 1975. - 158p.

47. Nefyodov L.I. Biological activity of taurine (review)//Vesti АN BSSR - 1992.- No.3-4.-pp.99-106.

48. Nefyodov L.I. Taurine metabolism in mammals (review)//Vesti АN BSSR - 1990.- No.5.-pp.99-106.

49.Cooper A.J.L. Biochemistry of sulfurcontaining amino acids // Ann. Rev. Biochem. - 1983. - V. 52. - P. 187-222.

50. The role of amino acids in the brain/ Quastel J.H., Marks V., Lajtha A., et al.. - London. - N.Y.: Raven Press, 1979. - 298 p.

51. Wright C.E., Tallan H.H., Lin Y.Y. Taurine: biological update // Ann. Rev. Biochem. - 1986. - V. 55. - P. 427-453.

52. Sturman J.A. Metabolism of ³⁵S-taurine in man // J. Nutr. - 1975. - V. 105. - P. 1206-1214.

53. Hayes K., Sturman J.A. Taurine in metabolism // Ann. Rev. Nutr. - 1981. - V. 1. - P. 401-425.

54. Stipanuk M., Rotter M.A. Metabolism of cysteine, cysteinsulfinate and cysteinsulfonate in rats fed adequate containing amino acids // J. Nutr. - 1984. - V. 114, N8. - P. 1426-1437.

55. Kitani K., Ohta M., Kanai S. Tauroursodeoxycholate prevents biliary protein excretion induced by other bile salts in the rat // Amer. J. Physiol. - 1985. - V. 248. - P. 407-417.

56. Bellentani S., Pecorari M., Cardoma P. Taurine increases bile acid pool size and reduced bile saturation index in the hamster // J. Lipids Res. - 1987. - V.28,- N9. - P.1021-1027.

57. Stephan Z.F., Armstron M.J., Hayes K.S. Bile lipid alterations in taurine-depleted monkey // Amer. J. Clin. Nutr. - 1981. - V. 34, N2. - P. 204-210.

58. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. - Л.: Наука, 1983. - 112с.

59. Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов / Под ред. Г.В. Ковалева.- Труды ВГМИ: Волгоград, 1985. - 295с.

60. Мальчикова Л.С., Елизарова Е.П., Смирнова В.Н. // Транспорт таурина в сердце / Метаболизм миокарда. - М., 1979. С. 172-180.

61. Мизина Т.Ю., Докшина Г.А. Влияние таурина на функциональное состояние инсулярного аппарата и коры надпочечников у крыс с экспериментальным диабетом. // Пробл. эндокринол. - 1987. - Т.33, №2. С. 63-66.

62. Chawla R.K., Bankovsky H.L., Calambos J.T. Biochemistry and Pharmacology of SAM and rationale for use in liver disease // Drugs. - 1990. - V. 40, N3. - P. 98-110.

63. Reichen J., Egger B., Ohara N., et al. Determinants of hepatic function in liver cirrosis in the rat multivariante analysis // J. Clin. Investig. - 1988. - V. 82, N6. - P. 2069-2076.

64. Tempel G., Jelen S., Jekat F. Investigation of protein metabolism with respect to amino aicd administration // J. Parenter. and Enter. - Nutr. - 1985. - V. 9, N6. - P. 725-731.

65. Парентеральное питание в хирургии / Терехов Н.Т., Липман Г.Н., Повстяной Н.Е., Грибовод А.Ф. - Киев. Здоров'я, 1984. - 192с.

66. Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма. / Кричевская А.А., Лукаш А.И., Шугалей В.С., Бондаренко Т.И; Под ред. Броновицкой З.Г. - Ростов.: "Ростовский университет", 1983. - 110с.
 
 

SUMMARY

Amino acids and their derivatives in the pathogenesis and treatment of obliterating atherosclerosis of the lower extremities vessels (review)

I.I.Klimovich
 
 

Key words: amino acids, atherosclerosis, pathogenesis, treatment, vessels

The contemporary points of view on the role of free amino acids and their derivatives in the pathogenesis and treatment of the obliterating atherosclerosis of the lower extremities vessels have been analysed. Special attention have been drawn to the metabolism of sulfur-containing amino acids as well as taurine, the final product of their conversions. The possible antiatherogenic properties of taurine were discussed. It has been pointed out that target-oriented correction of the amino acid imbalance plays important role in the complex of treatment of the obliterating atherosclerosis.